刘洋 梁磊 赵建荣

    囊肿性肾病(cystic fibrosis disease)是指肾脏出现单个或多个囊肿的一大组疾病，其中单纯性肾囊肿最常见，其次是多囊肾病(polycystic kidney disease,PKD)。囊肿性肾病根据遗传与否，分为遗传性和非遗传性两大类；前者包括常染色体显性、隐性和X-连锁遗传三种[1]。常染色体隐性遗传多囊肾病(ARPKD)是以肾小管囊肿(集合管系统为主)形成为特征，最终导致终末期肾病[2]。ARPKD是一种罕见的遗传性疾病，其发病率为1∶40 000～1∶20 000，主要为胎儿和婴儿，是围产期死亡的常见原因之一[3]。新生儿时期，死亡风险相对较高，许多婴儿因呼吸衰竭而死亡。随着孩子年龄的增长，会出现进行性肾脏病，肝脏纤维化及继发性门脉高压[4]。ARPKD是导致儿童透析依赖和儿童肾、肝或肝肾联合移植(KTx,LTx,CLKTx)的主要原因之一[5]。研究表明ARPKD是由多囊肾肝疾病1(PKHD1)基因或DAZ相互作用蛋白1样基因(DZIP1L)突变引起[6,7]。罕见病的概念在我国出现的时间并不长，因其特殊和罕见，临床医生也常因认识不足而出现误诊或漏诊。虽然从单种疾病来看，每个罕见病的发病率都较低，但由于疾病种类众多,目前患患者数不断增长。虽然我国临床对于遗传性肾脏疾病的诊断提高到分子遗传学水平，提前到产前诊断阶段，但仍面临众多问题。本文主要围绕ARPKD突变基因及相关基因测序进行综述，希望对临床工作有所帮助。

    1 发病机制

    1.1 PKHD1 ARPKD主要由PKHD1的突变引起。2002年两个独立的研究组分别采用不同的方法定位克隆了ARPKD的致病基因；并命名为PKHD1基因；PKHD1是一个大而复杂的基因，具有复杂的转录谱，可能产生多种蛋白亚型。其位于6p12染色体上，包含470 kb以上的基因组序列。其最长的阅读框(ORF)由66个外显子组成，可偏码一个大的单通道跨膜蛋白-纤维素蛋白(fibrocystin)。尽管fibrocystin在ARPKD表型形成中的确切作用尚未清楚，但其在初级纤毛的定位及其与阳离子通道polycystin-2的相互作用表明其参与信号传导，这一通路的破坏会引起相应器官中管状结构形态及稳定性的缺陷。纤毛是一种以微管为基础的细胞器，从大多数脊椎动物细胞的表面伸出，起着化学、机械感觉和液体运输的作用。此外，一些证据显示，fibrocystin与钙离子(Ca2+)调节的亲环配体的相互作用提示其可能也参与了Ca2+稳态的调节[8]。它主要表达于肾脏(多集中在肾小管和肾小管增厚环)、肝脏(胆管上皮)和胰腺[9,10] ......