任毅飞 吴隼 吕国庆 刘宪凯 陶贞 张肖肖

    急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，Aml)是一种高度异质性克隆性疾病，虽然越来越多的药物应用于Aml，但患者的预后并未得到明显改善，预后较差，长期生存时间较短，复发率及死亡率较高。细胞遗传学和分子遗传学在Aml患者中有重要的预后价值，目前预后分层主要根据染色体核型和基因突变类型作为预后分层指标来指导临床治疗[1]。本文将进一步探讨相关预后基因对Aml的预后影响的研究进展。

    1 NPM1突变

    核磷蛋白(NPM1，nucleophosmin)又称B23、N038，属于核磷蛋白家族，是一种广泛在核仁表达的蛋白，该基因位于5q35，共有12个外显子，其蛋白质由294个核苷酸组成。NPM1的突变会导致该蛋白从细胞核转移到细胞质，引起急性髓细胞白血病[2]。NPM1突变可出现于FAB-Aml各亚型(M3除外)中，其中最常见于M4、M5a和M5b亚型，发生频率分别为77%、71%和90%，但在M2中的发生频率却为34%[3]。NPM1突变在成人Aml中发生频率为25%～35.2%，其中在正常核型Aml(normal karyotypic Aml，nk-Aml)中高达40.9%～61.7%，明显高于异常核型Aml(8.3%)[4]。根据NCCN诊疗指南指出初诊时核型正常患者NPM1突变但不伴有FLT3-ITD 突变为预后良好的标志[5]，但在临床工作中发现仅有部分患者仅能够获得长期生存，根据染色体核型分析，国内外研究均指出正常核型伴有NPM1突变患者的长期生存率明显高于异常核型伴有NPM1突变的患者[3,4]，可能与染色体核型异常存在较高的复发风险有关。侯降雪等[6]研究指出，年龄(≥60岁)、WBC(≥100×109/L)及NPM1高负荷是影响EFS的独立危险因素；年龄(≥60岁)及NPM1高负荷是影响OS的独立危险因素，NPM1高突变负荷是NPM1突变Aml患者的独立预后不良因素，导致患者预后较差。 在临床中，还可发现在正常核型Aml中存在NPM1基因突变与其他突变基因相伴随，最常见的为FLT3、IDH突变[7]，与其他突变相伴随较少见。Susanne等[8]研究发现NPM1突变与IDH1突变呈强相关(P<0.01)，但是没有发现所有其他突变(FLT3-ITD，FLT3-TKD，mlL-PTD，NPM1，CEBPA和NRAS)在预后上是唯一的标志物。然而发现NPM1突变和FLT3野生型的组合是有利的(P=0.029)。邹积艳等[9]研究表明NPM1突变FLT3野生型患者获得CR1频率为88.9% ......