张雷雷 毛艳 杨琳

    偏头痛男女发病比例约为1∶3，给很多家庭和政府带来负面影响[1]。根据2018年全球疾病负担(GBD)研究，1 CGRP与偏头痛

    CGRP参与调节心血管系统、调节伤害性输入、介导神经源性炎症。人和啮齿动物中有两种形式的CGRP受体，α-CGRP主要存在于心血管系统，β-CGRP受体主要存在于胃肠道。其中α-CGRP受体主要参与伤害性传递和偏头痛的病理生理过程[6]，CGRP与其受体结合参与偏头痛的发生。现有理论认为偏头痛发作主要是与先兆症状和下丘脑激活密不可分，当下丘脑激活后，随之三叉神经尾核(TNC)被激活，这导致三叉神经节(TG)的激活(很可能是单侧的)，以及降钙素基因相关肽(CGRP)的释放。当CGRP与受体结合时，突触后神经元放电增加，导致疼痛加剧并被发送到大脑[7]。在脑膜中，CGRP可能通过触发肥大细胞释放神经元致敏剂而导致神经源性炎症，进而引起硬脑膜血管舒张增加。脑膜神经活动的调节可能触发一个反馈回路，最终使伤害感受器的外周致敏。CGRP激活Aδ纤维上的降钙素受体样受体/受体活性修饰蛋白(CLR/RAMP1，CGRP受体)。CGRP受体激活腺苷酸环化酶(AC)，增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)。cAMP的增加导致超兴奋性和超极化激活的环核苷酸门控(HCN)通道的激活。同时增加了Aδ纤维产生动作电位的开放概率，Aδ纤维返回TNC并被进一步感觉为疼痛。更重要的是，δ-纤维的敏化可能导致正常的刺激，如触摸被感觉为疼痛[7]。即偏头痛的发生和CGRP与α-CGRP受体结合导致硬脑膜血管舒张增加致使疼痛信号加剧有关。

    1.1 CGRP与偏头痛的临床关联证据 临床研究对CGRP与偏头痛的关系进行了佐证，一部分患者中CGRP是诱发偏头痛的必要和充分条件。20世纪90年代的一项研究中发现CGRP含量在偏头痛发作期患者血液中明显高于正常人[8]。之后应用一氧化氮诱发的偏头痛发作时，CGRP在血清、唾液含量升高，同时应用三联胺，不仅降低了CGRP水平，还缓解了偏头痛疼痛程度[9,10]。另外慢性偏头痛患者也会出现血液和脑脊液中CGRP水平的升高[11,12]。有关报道显示当CGRP注射到偏头痛患者中时，大多数患者会出现延迟性偏头痛样头痛，没有偏头痛的患者也会出现轻度头痛，应用舒马曲坦治疗偏头痛后CGRP水平正常化[13]。一项对雄性和雌性大鼠中的实验显示CGRP在偏头痛中的作用包括眶周机械性痛觉异常、光敏感和焦虑样行为，同时显示雌性大鼠更容易受到CGRP的影响[14]，这与偏头痛发生率在男女性别差异上相呼应 ......