张子博 刘羽 李勇 赵群 范立侨

    胃癌是常见的消化道肿瘤之一，在全球恶性肿瘤导致的相关死亡原因中排第三位[1]。中国为胃癌的高发病率国家，其死亡率位居我国恶性肿瘤第二位[2]。早期胃癌经过内镜下治疗或手术治疗后，其5年生存率可达90%以上[3,4]。但目前我国早期胃癌比率仅占19.7%[5]。这与胃癌早期症状常不典型，绝大部分患者就诊时已达进展期或晚期有关。目前我国胃癌整体五年生存率仍徘徊在较低水平，主要采用以手术为主，辅助放化疗的治疗方式。而晚期胃癌多数已丧失手术机会，并且预后较差，以化疗为主的治疗手段其中位总生存期一般不超过1年，5年生存率则低于10%[6]，如何延长患者生存时间、改善生存质量是我们亟待解决的问题。目前国内外针对晚期胃癌尝试寻求多种治疗方法，如免疫治疗、小分子靶向药物治疗等。其中靶向药物治疗是指从细胞分子水平，针对已经检测出来的特定致癌位点进行治疗的一种方法。血管内皮生长因子抑制剂便是一种靶向治疗药。上世纪末，Rockwell等[7]首先提出了肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的形成，通过抑制血管生成可能达到治疗肿瘤的目的。随后有研究发现血管内皮生长因子(VEGF)是促血管生成的开关，并且血管内皮生长因子受体(VEGFRs)是酪氨酸激酶信号通路的关键信号调节因子，因此VEGFRs可作为抑制血管生成的潜在靶点[8]。而VEGFRs家族中的VEGFR-2是血管内皮生长因子诱导血管生成时所结合的主要信号介质[9]。因此VEGFR-2抑制剂可以通过抑制肿瘤血管的生成，进而抑制肿瘤的生长。目前临床中抗血管生长药物分为生物单抗和小分子药物，包括单克隆抗体(如贝伐珠单抗)、融合蛋白(如阿柏西普)、小分子激酶抑制剂(如阿帕替尼)。其中阿帕替尼是我国自主研发的一种口服的血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR-2)抑制剂。其主要作用机制是作用于血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)上的ATP结合位点，阻断VEGF及VEGFR的下游信号转导通路，抑制肿瘤新血管生成，使肿瘤进展过程中缺少氧气与营养，进而停止发育。进一步的研究发现阿帕替尼也可以通过抑制PI3K/Akt信号通路的磷酸化进而有效的抑制人胃癌HGC-27细胞增殖并诱导其凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的目的[10]。目前阿帕替尼已用于治疗多种肿瘤，如非小细胞性肺癌、鼻咽癌、肝癌等。但在胃癌中其主要适应症为既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。有实验证明在对两种或者两种以上常规化疗方案无效的晚期胃癌患者应用阿帕替尼单药治疗后，其生存期显著延长[11-13] ......