朱国辉 魏锋

    脓毒症是导致危重患者死亡的重要原因，在临床上表现为感染和应激条件下的多系统并发症，其中包括脑损伤[1]。此外，脓毒症还与多种流行病学因素导致的多种免疫相关信号通路异常激活有关[2]。尽管目前对于脓毒症的研究进展迅速，但脓毒症的发病率仍然居高不下[3,4]。研究表明，机体的免疫功能紊乱是脓毒症的重要病理生理机制，包括了过度炎性反应和免疫抑制两个方面[5]。促炎细胞因子在先天免疫反应中的作用是脓毒症病理生理学领域中研究最广泛的方面之一。恶化的外周炎症可导致神经炎症，进而导致中枢神经系统的严重损伤。随后与脓毒症相关的血脑屏障破坏促进了神经胶质细胞的活化，并在中枢神经系统中引发一场促炎细胞因子风暴，导致脓毒症幸存者的脑功能障碍[6]。脓毒症的许多幸存者遭受长期认知障碍，经历过严重脓毒症住院治疗的患者出现中度至重度大脑皮层损伤的可能性是正常人的2倍多[7]。 这些慢性神经功能障碍导致致命的不良后果，然而尽管投入了大量的时间和精力，与脑损伤相关的神经系统疾病的治疗仍然缺乏成功的干预措施。Toll样受体4(TLR4)是参与信号转导的重要跨膜蛋白，可以充当微生物传感器来触发炎症和免疫反应，当其与配体结合时，TLR4可诱导下游多种信号途径[8]。NADPH氧化酶4(NOX4)是内源性ROS产生的主要来源，越来越多的研究表明TLR4和NOX4的结合对于ROS的产生至关重要[9]。NF-κB是一种广泛分布的转录因子，可以控制许多生物过程，包括炎性反应和细胞凋亡，在神经炎症中发挥重要作用[10]。脂氧素A4(LXA4)是花生四烯酸的生物活性产物，已被证明具有很强的抗炎活性。有研究证明LXA4能降低脓毒症大鼠血清白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α水平，减轻炎性反应，该作用可能通过抑制TLR4信号通路实现[11]。本研究探讨脂氧素A4脓毒症大鼠脑组织损伤中的作用，以及该保护作用与TLR4/NOX4/NF-κB通路之间的关系。

    1 材料与方法

    1.1 动物模型的建立和样品的采集与处理 清洁级SD大鼠(购自天津医科大学，动物合格证号：110322210100605613)32只，体重约280 g，12周龄，术前禁食12 h。经腹腔注射5%戊巴比妥1 mg/kg麻醉。对腹部进行常规消毒，并做一个约2 cm的切口。在腹腔中发现盲肠后，将远端盲肠和大肠之间的肠系膜分离并将盲肠远端结扎1/2，用针在中间穿刺，然后将盲肠放回腹腔，缝合腹部。正常对照组(S组)，不做结扎和穿刺外，其余步骤皆相同。脂氧素A4组(LXA4组)和TLR4激动剂组(Pam组)按照该步骤建造盲肠结扎穿孔模型后 ......