王珂 康小红

    目前肿瘤仍然是威胁人类健康的一大杀手，其发病率逐年上升，据统计其死亡率占人类死亡原因的第二位[1]，严重威胁人类健康，随着目前医疗水平的不断提升，对肿瘤的发生发展及相关机制有了更深一步的认识，治疗也提升至靶向治疗及免疫治疗阶段，这些药物能起到很好的治疗效果，但是由于复杂的肿瘤微环境及肿瘤的异质性，最终仍面临耐药问题；肿瘤微环境是一个复杂的综合系统，是肿瘤细胞赖以生存的环境，他介导癌细胞和间质细胞之间的相互作用，促进肿瘤发生发展，肿瘤微环境有别于正常细胞与其周围组织形成的微环境，组织缺氧、酸中毒、间质高压形成、免疫炎症反应和蛋白水解酶的产生构成了肿瘤微环境组织代谢的生物学特征[2]，这种特性对肿瘤的增殖、侵袭、转移及耐药具有重要影响，肿瘤相关成纤维细胞是构成肿瘤微环境最主要的间质细胞，在肿瘤的发病机制中占重要作用，其可通过释放多种生长因子、趋化因子、细胞因子，以及参与重塑细胞外基质促进肿瘤进展[3]，因此，深入了解CAFs在肿瘤中发生发展的相关机制，是靶向CAFs的前提条件，为癌症治疗提供新靶点。

    1 CAFs起源及异质性

    有研究表明，CAFs是一个复杂而异质的细胞群[4]，这种异质性可能是由于CAFs的起源不同所造成的，根据肿瘤组织学类型，CAFs由6个主要类别组成，CAFs可以来源于正常的组织成纤维细胞,也可以来源于静止的星状细胞及肝星状细胞，这些细胞被邻近的肿瘤细胞重新激活后可转化为CAFs,其激活很大程度上依赖于肿瘤微环境中局部缺氧、氧化应激及周围的炎性细胞释放生长因子刺激所致[5,6]，从骨髓来源的纤维细胞以及间充质干细胞(MSCS)是另一种CAF的前体细胞，有研究利用小鼠模型进行的体外和体内追踪研究都证明骨髓源性的骨髓间充质干细胞(BM-MSCs)可以在胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌和胃癌等癌症中分化为相当大比例的CAFs[7-10]，CAFs的第四个及第五来源是通过内皮细胞发生内皮间质转化和上皮细胞发生上皮间质转化，从而发展成为CAFs[11,12],还有一种不太常见的机制为周细胞，平滑肌细胞和脂肪细胞通过转分化的形式转化为CAFs[13,14]，总之，肿瘤相关成纤维细胞的确切来源还未被完全阐明，仍需更深一步的研究探索其来源。

    CAFs存在一定的异质性，有研究表明CAFs可通过分泌一些特异性蛋白如α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、成纤维细胞特异性蛋白1(FSp1或S100A4)、波形蛋白和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)-α和β[15]，这些都可认为是CAFs的表面标记物 ......