乔哲 陈勇

    肺癌是来源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，居全球恶性肿瘤死因的首位，全球每年约有160万人死于肺癌。肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)，其中NSCLC占肺癌总数85%以上，是肺癌临床最常见的病理类型[1,2]。近年来，随着分子靶向治疗和免疫治疗的出现，晚期NSCLC患者的治疗发生了显著变化，同时表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因激活突变的发现使肺癌分子靶向治疗进入了一个全新的阶段。NSCLC中约有70%患者为肺腺癌，其中约50.2%的肺腺癌患者携带有EGFR基因突变。目前众多研究已经证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine inhibitor，EGFR-TKI)已成为EGFR突变NSCLC患者的标准治疗药物，这些药物显著可改善NSCLC患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)和生活质量(quality of life，QOL)，从而使他们免于接受化疗[3]。EGFR-TKI包括一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)、二代EGFR-TKI(阿法替尼和达可替尼)和三代EGFR-TKI奥希替尼。一些随机试验证明吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC患者可显著改善PFS，并且不良反应(adverse events，AEs)发生率较低。然而，这些试验中没有显示出一个药物在总生存期(overall survival，OS)上获得显著差异。与此同时，由于获得性耐药，在治疗9～13个月后，疾病始终会进展[4-7]。达可替尼作为一种强效的第二代EGFR-TKI，有两个关键特征：一是对EGFR的不可逆抑制，二是对多个HER(包括EGFR，HER2和HER4)家族蛋白酪氨酸激酶的抑制[8]。除此之外，达可替尼对吉非替尼耐药的肺癌细胞也有一定抑制作用。达可替尼在一/二代EGFR-TKIs之间直接比较并显示PFS获益，同时达可替尼也是目前惟一在亚裔人群和EGFR Ex21L858R突变人群的一线(初始)单药治疗总生存期获益上击败第一代靶向药吉非替尼的二代EGFR-TKI[9]。2018年9月27日，美国食品和药物管理局(Food and drug administration，FDA)批准达可替尼作为EGFR Ex21L858R和Ex19del突变的转移性NSCLC患者的一线治疗药物。2019年5月15日，达可替尼在中国获批上市。本文将达可替尼的的临床研究历程以及药物不良反应进行综述 ......