辛灵恩 李龙

    特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不可逆的持续进行性和破坏性的间质性肺疾病，病因复杂且至今不明，发病机制尚未完全明确，其特征是肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞向肌成纤维细胞分化、胶原沉积和上皮向间质转化，最终将导致不可逆转的渐进性呼吸功能不全[1，2]。目前认为IPF是最常见和最严重的肺纤维化形式，纤维化特征是细胞外基质蛋白过度沉积在受损上皮细胞的基底膜和肺间质组织及肺泡腔内[3，4]。IPF在世界范围均可见发病，男性发病较女性更为常见，吸烟是IPF明确的危险因素，高龄是IPF发病最重要的危险因素之一，其发病率和患病率随着年龄的增长而显著增加，2/3的IPF患者发病时年龄>60岁，确诊时的平均年龄为66岁，在>65岁的人群中，估计患病率可能高达每10万人中400例[1-4]。目前仍缺乏彻底治愈此病的治疗措施，治疗上以控制病情进展、改善患者生活质量为主要目标。虽然迄今为止人们对IPF发病机制的尚未完全了解，但越来越多的观点认为包括细胞衰老在内的衰老加速机制在IPF的发病中起重要作用。本文主要综述近年来与细胞衰老相关的研究进展在IPF发病中的作用，以期在细胞分子层面为IPF今后的治疗提供新的线索。

    1 细胞衰老

    细胞衰老通常被定义为不可逆的细胞周期停滞，是由促衰老应激源诱导的稳定复制停滞的进化保守状态，损伤蓄积刺激细胞周期素依赖性激酶抑制剂p16 Ink4a和或p53-p21Cip1/Waf1的活性，从而拮抗细胞周期依赖性激酶，激活进入衰老状态的两条途径，即p16Ink4a/pRb和p53/p21途径以阻断细胞周期进展[5]。迄今为止描述的3个原发性细胞衰老程序：复制衰老、应激诱发过早衰老、发育程序性衰老[5-7]。50多年前，Hayflick首先描述了细胞衰老，通过试验他观察到人类胎儿成纤维细胞最终会停止分裂，但仍然具有活力和代谢活性，这种现象被称为“复制衰老”或Hayflick极限，即端粒缩短所触发的细胞衰老，这发生在长时间的细胞分裂之后，最终将导致细胞增殖停滞不前[5，6]。“应激诱发过早衰老”发生在“复制衰老”之前，由大量的应激源诱导，越来越多的衰老诱导剂不断被发现，包括癌基因、活性氧物种和细胞毒性化合物等[6]。发育程序性衰老是在胚胎发育早期检测到的一种最新衰老途径，研究发现，该衰老途径依赖于p21CIP1的表达，这与致癌基因诱导衰老具有相同的特征[7]。衰老细胞的特征包括不可逆性生长停滞、形态增大、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达、衰老相关异染色质灶形成和衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype ......