张雷雷 杨琳 李思诗 倪炯臣

    肠-脑轴双向相互作用的改变不仅与典型的脑肠疾病(如肠易激综合征)的发病机制和病理生理学有关[1]，同时许多的行为认知类和神经系统疾病与之关系密切，诸多临床研究试验证实小胶质细胞参与了许多疾病的发展过程[2-5]。小胶质细胞大量的存在于在中枢神经系统，对大脑发育和稳态尤为关键。这些细胞还调节损伤后的组织恢复，它们的功能障碍可能是导致神经退行性疾病和精神疾病的一个因素[6]。小胶质细胞存在于中枢神经系统的所有区域，被广泛地定义为胶质细胞和免疫细胞；更具体地说，它们可以被定义为过程承载、高度分支的髓细胞和组织驻留的巨噬细胞[7]。它是大脑的主要免疫细胞，几十年来一直被认为参与大脑对伤害的反应[8]。当感觉到感染或损伤信号时，小胶质细胞从稳态监测状态转变为激活状态，促进抗菌药物或组织修复程序恢复稳态[9]。小胶质细胞在中枢系统的活动在很大范围上受细胞因子和趋化因子、神经递质和其他调节影响各种脑功能的信号传导途径的分子的控制[10]。小胶质细胞的活动一度被认为是由血脑屏障(BBB)保护而不受循环系统的影响，但现在却被认为是可能与中枢神经系统以外的因素(包括肠道)有关。本研究着重论述肠道共生微生物以及代谢产物在中枢神经系统交互的最新进展，尤其是分析小胶质细胞在二者之间的桥梁作用。综述如下。

    1 肠道共生微生物和小胶质细胞

    共生微生物与局部免疫细胞之间的相互作用十分明确，特别是对全身免疫有着深远的影响，而且对脑回路、神经生理和行为也具有调节作用。由于小胶质细胞广泛参与中枢免疫应答[8]，致使其可能受到肠道共生微生物的影响。鉴于它们的关键地位，这就提出了一个问题，即微生物群对大脑回路、神经生理和行为的部分或全部影响实际上是由小胶质细胞直接或间接介导的。有研究表明，肠道炎症可诱发神经炎症，进而刺激小胶质细胞活化和酪氨酸途径，并可激活全身炎症诱发抑郁症状[11]。肥胖可导致全身低炎症的改变，在对HFD(高纤维饮食)喂养的大鼠中观察到肠道微生物群改变，增加硬壁菌/细菌学比率、促进炎症蛋白细菌增殖和循环前炎性脂多糖(LPS)增加，中枢小胶质细胞的激活。此外，二甲胺四环素抑制HFD诱导对迷走神经和中枢小胶质细胞的作用，减少体脂积累[12]。Schmidtner等[13]在啮齿动物的焦虑抑郁的研究表明，二甲胺四环素治疗缓解了抑郁样表型，其抗抑郁作用是性别和特征依赖性的，降低了小胶质细胞密度(仅在雄性HAB大鼠中)，降进一步低了血浆促炎细胞因子的浓度，并且大鼠盲肠微生物组成随之改变。这些作用似乎和前额叶皮质小胶质细胞数量减少和微生物组成及其代谢产物的变化有关 ......