何玲玲 孙亮亮 俞晓雲 李睿彦 王海琳

    卵巢癌(ovarian cancer,OC)是全球女性最具威胁生命的恶性肿瘤之一，在女性常见恶性肿瘤中位居第七，癌症相关死亡中位居第八位，5年生存率低于45%[1]。由于卵巢位于骨盆内，位置隐匿，早期无症状，导致大多患者确诊时为晚期，即使初诊时行手术治疗联合足疗程化疗，多数患者仍在两年内复发，复发患者由于经历多次化疗而对化疗药物耐药是导致治疗失败的主要原因[2]。化疗耐药与细胞信号通路在分子水平上的激活有关，明确OC耐药发生的分子机制并进行靶向干预，可能是克服OC耐药并改善患者预后的有效途径。外泌体(Exosomes)是由多种细胞分泌的具有脂质双层膜结构的微囊，大小在40～150 nm[3]。外泌体含有多种生物活性物质，如核酸、蛋白质和脂质，它通过释放生物活性物质，与受体细胞膜融合或细胞表面受体结合，在细胞间的信息交流中起着重要作用。研究表明，外泌体与多种肿瘤细胞和肿瘤微环境中细胞间化疗耐药的传递过程有关，如乳腺癌、前列腺癌、OC等[4]。外泌体参与肿瘤的发生发展，影响肿瘤的耐药性，在临床上具有作为肿瘤标志物、治疗靶点及药物纳米载体的潜在临床应用价值[5]。本文综述外泌体参与OC耐药的机制及其在靶向治疗中的价值，为今后OC靶向治疗的研究提供新思路。

    1 外泌体与OC

    卵巢肿瘤细胞及其微环境均与肿瘤的进展和转移密切相关。肿瘤微环境由肿瘤细胞与非肿瘤细胞、细胞外基质、细胞因子及胞外囊泡组成。缺氧是促进上皮性肿瘤扩散的关键因素。卵巢肿瘤本质上处于缺氧微环境中，缺氧可以通过上调Rab27a、下调Rab7、溶酶体相关膜蛋白1和2(LAMP1/2)、神经氨酸酶(NEU1)以及促进溶酶体的分泌表型增加卵巢癌外泌体的释放[6]。存在于OC微环境中的外泌体通过与受体细胞膜相互作用参与OC的发生发展、转移、免疫反应和化疗耐药[7]。

    1.1 外泌体调控肿瘤微环境 OC不同于其他恶性肿瘤的是具有一个特定的肿瘤微环境，腹水在OC扩散中起着重要作用[8]。>1/3的OC患者确诊时伴有腹水，几乎复发患者均有腹水[9]。恶性腹水富含细胞因子、生长因子及各种促炎和免疫抑制因子，共同形成促进肿瘤生长的微环境，并介导对化疗药物的耐药[10]。腹水中的外泌体通过信号转导在此过程中发挥了关键作用。Cho等[11]证明OC来源的外泌体可以诱导脂肪间充质干细胞(adipose mesenchymal stem cells，AMSC)表现出肿瘤相关成纤维细胞(CAF)的典型特征，并通过增加转化生长因子-β(transforming growth factor,TGF-β)的分泌激活SMAD依赖性途径和非SMAD依赖性途径从而促进肿瘤进展及侵袭 ......