白秀 沈亚亭 王明威 张旭龙 谢西梅

    缺血性中风是由于脑组织短暂或持续性的缺血、低氧而导致脑功能发生障碍的一种大脑不可逆性损伤，这一过程中伴随着细胞凋亡、自噬、氧化应激以及炎性反应等关键环节的发生，PI3K/Akt信号转导通路作为细胞内外信号应答的途径之一，能发生一系列级联反应串扰在这些环节中，产生错综复杂的有益调节作用[1,2]。然而，随着缺血性中风病理程度的加重，这一信号通路原有的生物调节活性被抑制，信号转导被中断，丧失了在这一病理过程中的有益作用。近年来，随着对这一信号通路研究的深入，发现西药、中药单体以及针灸等干预可重新激活这一信号通路。以下笔者对PI3K/Akt信号通路的生物学基础，及其串扰在缺血性中风机制中的作用进行阐释。最后总结西药、中药单体以及针灸对该通路已有的研究成果，为缺血性中风的防治提供理论基础。

    1 PI3K/Akt信号通路的分子生物学基础

    PI3K是存在于细胞内并能产生特异磷酸化反应的一种磷脂肌醇激酶，本身并存有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶和磷脂肌醇激酶的活性，具备多种生物学功能，在大多数组织中都有表达。因其在结构和功能上的差异，可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中研究最多且与脑缺血关系最紧密的是Ⅰ型PI3K，由调节亚基p85和催化亚基p110构成，极易被生长因子、细胞因子等胞外信号通过表面受体(酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体)激活。活化后的亚基可进一步启动PI3K的激活，促使其发出复杂的募集运动，进而被召唤并迁移至邻近质膜上发生磷酸化反应，使3,4-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2) 转变为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)[3,4]。PIP3作为第二信使转导分子继续发挥磷酸化作用将其活化信号传至膜内信号蛋白Akt。

    Akt是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，也是一类抗凋亡调节因子，于1977年Staal等[5]研究一种逆转录病毒时第一次被发现，同时因其与蛋白激酶A和C有极高的相似性,又被命名为蛋白激酶B，主要分为Akt1、Akt2、Akt3三种功能不同的亚型。其中Akt1和Akt3参与细胞的增殖、存活的过程，并对细胞的形态与数目有关键的调节作用[6,7]。同时，Akt作为PI3K/Akt信号通路的核心效应器，含有特殊的PH结构域，有重要的催化和调节效能，这一结构域一旦缺失或变异就可致使Akt活性低下甚至失活。依赖于PI3K的活化，Akt的PH结构域可与PI3K生成物PIP3相互识别并结合，进而使Akt从胞内迁移至胞膜上并发生构像改变，充分暴露出Ser/Thr蛋白并使其磷酸化，最终Akt彻底被激活[8,9] ......