冯恬 张慧林 童华

    自第一种抗体-药物偶联物(ADC)于2001年获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准， 进入临床研究的ADC数量逐渐增加，其对肿瘤的靶向治疗前景也引起了人们的极大关注。

    1 ADC的发展历程

    在20世纪90年代初，由著名的德国医师和科学家保罗·埃里希(Paul Ehrlich)提出了选择性作用于肿瘤细胞的“魔术子弹”的概念[1]，其设想可以将抗体和具有细胞毒性的化疗药物这两种具有互补性的治疗方法结合在一起，从而创造出一种具有更高治疗窗口的高选择性和高细胞毒性的癌症治疗方法。1975年，分子生物学家科勒和米尔斯坦在自然杂交技术的基础上，创建了杂交瘤技术，从而开启了鼠源单克隆抗体药物的时代[2]，为抗体技术的临床应用带来了突破。但由于单克隆抗体是鼠源性，故易引起免疫原性而影响药物的治疗效果。随着重组DNA技术与抗体工程技术的进一步发展，低抗原性嵌合、人源化以及完全人源化单克隆抗体的相继出现降低了单克隆抗体的免疫原性，进一步推动了ADC领域的发展[3]。

    经过半个多世纪的探索， ADC的发展大致经历了三个阶段。第一代的ADC通常使用的是经典化疗药物如阿霉素和甲氨蝶呤等[4]，除了药物效力不足外，鼠源性单克隆抗体的免疫原性、实际内化的药物数量少以及抗体与药物连接稳定性差等问题都导致药物疗效欠佳[5]。第二代的ADC具有较好的临床疗效和治疗安全性，其中有三种新型ADC通过了FDA批准，但是脱靶毒性导致其治疗窗狭窄，而且较高的药物与抗体比率引发的药物耐受性低和血浆清除率高等问题仍然存在[6]。随着接头设计、偶联技术以及高效的细胞毒性药物等方面的发展，第三代ADC逐渐显示其巨大的应用潜力[7]，目前除获得FDA批准的四种ADC外，仍有约110项研究正在探索新型ADC对多种恶性肿瘤的疗效[8]，这些都为ADC作为单一药物或与经典化疗药物联合应用于癌症治疗提供了可能。

    2 ADC的结构及功能

    ADC主要是利用单克隆抗体的特异性，将有效的细胞毒性药物选择性地递送至表达相应抗原的肿瘤细胞以达到治疗癌症的效果。ADC主要由三部分组成：抗体，连接子和细胞毒性药物。尽管其概念简单，但是设计ADC必须要考虑各种参数，优化各组成部分，才能达到稳定、高效、安全的治疗目的。

    2.1 抗体与靶抗原 ADC抗体部分的主要功能是选择性地结合靶细胞上的抗原，从而将细胞毒素集中在肿瘤部位。IgG由于对靶抗原具有较高的亲和力和较长的半衰期 ......