刘梅 张瑞 毛亚菲 高占玺 史敏

    侵袭性NK细胞白血病(ANKL)是一种少见类型的恶性淋巴细胞增殖性疾病[1-3]，于1986年首次报道[4]，属于系统性NK细胞肿瘤，临床过程中普遍以恶性NK细胞浸润和侵袭性为特点。NK细胞显著的形态为大颗粒细胞(LGL)，占淋巴样细胞的1/3。ANKL通常存在于东亚地区，在亚洲人群中发病率较高，主要见于青年至中年成人，中位发病年龄为30～40岁，男女比例未见明显异常[5,6]。ANKL病程短，病情进展迅速，主要侵犯的部位为骨髓、外周血、肝脏、脾脏和淋巴结等，皮肤受累罕见。约25% 的患者伴类风湿关节炎，有些合并脾大、中性粒细胞减少 ，与 Felty’s综合征非常相似。有时患者可合并纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、骨髓增生异常综合征、神经性疾病、实体肿瘤、内分泌疾病及意义未明的巨球蛋白血症等。少部分患者可反复出现多种自身免疫性血细胞减少。临床特征主要包括数周或数月发热、乏力、盗汗、食欲减退、体重减轻、黄疸等全身症状，通常合并噬血细胞增多症(HPS)、弥漫性血管内凝血(DIC)等，最终导致多器官脏器功能衰竭。ANKL的诊断方法发展缓慢，这在很大程度上是由于疾病的罕见程度以及临床和病理表现的复杂性。另一方面缺乏ANKL特定的免疫表型或分子生物学特征。大多数早期研究借以流式细胞术和常规核型分析等辅助手段，为ANKL的诊断提供一套系统的诊断方法。虽然这些技术手段很强大，但并没有发现特定的生物标志物，尤其是对于NK细胞肿瘤。近年来，DNA和RNA水平的高通量基因组分析极大地促进了我们对ANKL的认识，并为潜在的靶向治疗提供了新的依据[7]。大量研究表明，ANKL与Epstein-Barr病毒(EBV)密切相关[8,9]，只有10%的ANKL病例EBV阴性[10]，治疗过程中对多种化疗方案反应不佳，中位生存期一般短于1年[11,12]。本文结合近年ANKL的诊疗进展进行简述。

    1 ANKL的病因与发病机制

    ANKL是一种与逆转录EBV感染密切关联的成熟NK细胞增殖性疾病。有学者研究认为，定量监测EBV含量可以有效衡量患者体内的肿瘤负荷以及评估中枢神经系统病变的情况，经有效的方案治疗或者造血干细胞移植后，患者体内检测EBV含量会明显下降[13,14]。虽然ANKL与EBV感染有确定的联系，但EBV阴性的ANKL也得到了广泛认识[15-17]。与EBV阳性ANKL相比，EBV阴性病例多发于老年患者中，并且在亚洲和非亚洲人群中的发病率相等。EBV阳性与EBV阴性的ANKL在形态学或免疫表型上没有差异[15] ......