崔媛 宋鸿涛 张培 尹霄 王莹 魏萱

    目前，糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者的数目逐年递增[1,2]。大量研究证据表明，DM都会引起中枢神经系统病变，即为糖尿病认知功能障碍(diabetes-associated cognitive decline,DACA)，严重者甚至会发展成为痴呆，并且认为DM是导致DACA的独立危险因素[3]。DACA的发病机制较为复杂，包括氧化应激、神经炎症、Aβ沉积、神经营养缺乏、血脑屏障破坏等，然其具体机制尚待阐明。因此，明确DACA的病变机制已经成为科研和临床关注的首要任务。研究发现，在T2DM认知障碍患者血清中的炎性因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-1(interleukin-1β,IL-1β)水平均明显高于不存在认知功能障碍的糖尿病患者[4],并且有实验证实IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子有促进β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)沉积的作用，影响认知功能[5]。亦有报道发现，炎性因子可上调β-分泌酶(β-site APP cleaving enzymes,BACE)的水平，导致淀粉样蛋白前体(amyloid protein precursor,APP)增多，加速Aβ的沉积[6]。在糖尿病合并阿尔茨海默病的大鼠模型中，糖基化终产物的受体(receptor of AGE,RAGE)的上调使中枢血管炎性反应加重，从而损害认知功能[7]，可见神经炎性反应在DACA的发生发展过程中发挥重要的作用。microRNAs (miR)是一类小分子非编码RNA，在各种炎性疾病的过程中发挥重要的调节作用[8]。已有证明，人类大脑中富集的miRNAs存在发育阶段特异性、组织特异性和细胞特异性的表达特征，并在神经系统的发育和认知过程中发挥关键作用[9]。最近，多项证据表明miRNAs参与了亨廷顿舞蹈病、神经管缺陷和阿尔茨海默病等多种疾病的发生[10]。基于全基因组转录测序，Gibbons等[11]证明了miRNAs和lncRNAs是精神分裂症发病过程中的重要贡献者。另外，有研究证明miR-155-5p通过正反馈调节激活NF-κB通路诱导小胶质细胞的炎性反应，进而引发神经炎性病变，影响认知功能[12]，但是miRNAs在DACA中的作用及分子机制尚不明确。同时，我们前期工作提示，姜黄素具有改善糖尿病小鼠认知障碍的功能[4-6] ......