陈俊利 裴明 周豪坤 张皞昊 唐令

    纤维化是疾病发展的最后阶段,肌成纤维细胞在慢性炎症作用下过度沉积细胞外基质(ECM)，可引起组织瘢痕及硬化，导致组织器官实质细胞减少、纤维结缔组织增生，最终可发展为器官衰竭甚至死亡[1,2]，而目前临床上还没有防治纤维化的特异性治疗方法。纤维化发生机制涉及到包括炎症、氧化应激、凋亡以及多种细胞因子作用等方面，其中炎性反应对纤维化的发生发展进程有重要影响，持续存在的炎性反应介导成纤维细胞激活、增殖、分化为肌成纤维细胞，从而促进纤维化的病理发展[3]。Toll样受体4(TLR4)作为膜识别受体，可识别病原相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)，与中间接头蛋白结合，活化转录因子，参与组织急慢性炎性反应，介导纤维化的发生发展[4]。本文描述TLR4的结构及与其他信号转导通路的相互作用，探讨TLR4在纤维化疾病中的作用，阐明以TLR4信号通路为治疗靶点的相关应用研究，总结如下。

    1 TLR4信号通路概述

    1.1 TLR4的结构 TLRs家族有11个成员，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6 和TLR11在细胞表面表达，主要识别微生物膜成分；TLR3、TLR7、TLR8和TLR9 表达在细胞内囊泡，主要识别微生物的核酸[5]。其中TLR4是最早被人类发现的TLRs相关蛋白，TLR4通过识别真菌和病毒的细胞壁成分，而发挥模式识别和信号传导的作用[6]。TLR4属于一种跨膜受体蛋白，其结构主要有富含亮氨酸重复序列的胞外区、跨膜区和胞内区三部分。胞外区通过特异识别PAMPs和DAMPs来建立免疫反应；胞内区含Toll/白细胞介素1受体(TIR)结构域，TIR结构域是TLR4信号通路的关键区域，可激活下游适配器蛋白；跨膜区则富含半胱氨酸[7]。

    1.2 TLR4信号通路的激活 TLR4信号通路的激活包括两条途径，(1)髓样分化因子88(MyD88)依赖信号途径，此为TLR4信号传导的经典途径，可通过介导核因子κB(NF-κB)而诱导炎性因子的释放[6]；(2)MyD88非依赖信号途径。见图1。

    图1 TLR4信号转导通路

    MyD88依赖信号通路是通过TLR4受体与与相应的配体相结合，TLR4的经典配体是脂多糖(LPS)，将信号转导至细胞内部[8]；细胞浆TIR结构域与TIR结构域包含的接头蛋白MyD88发生相互作用 ......