王乐

    本文简述了肿瘤免疫疗法的大致分类及其相应的治疗原理，并总结了目前已上市的国产和进口靶向细胞毒性T淋巴细胞相关分子4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)和程序性死亡受体1(programmed death 1, PD1)及其配体1(programmed death ligand 1, PDL1)的免疫检查点抑制剂药物，以及药物相对应的主要适应症。另外针对临床应用中出现的免疫治疗耐药这一问题提出了联合治疗的应对策略，如：免疫疗法联合化学治疗、免疫疗法联合放射治疗等等。这些联合治疗的宗旨在于提高T细胞效应、逆转T细胞衰竭、增加T细胞浸润、改善T细胞功能以及改善免疫抑制微环境等。最后对肿瘤免疫疗法未来的发展前景提出了总结与展望。

    1 免疫逃逸

    肿瘤免疫逃逸(tumorimmune escape)最早起源于20世纪70年代的Burnet等提出的免疫监视学说(Immunesurveillance theory)，认为机体的免疫系统可以对异己的突变细胞发挥监视作用，并可通过细胞免疫机制特异性地清除异己细胞，保持机体内环境的稳定。正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但为了生存和生长，肿瘤细胞能够采用不同机制，使人体的免疫功能受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而产生免疫逃逸。

    肿瘤免疫逃逸是肿瘤生存的重要策略，产生免疫逃逸的机制有很多种。阻断肿瘤免疫抑制相关的信号通路是产生免疫逃逸的重要原因，它能抑制T淋巴细胞的活化，增强肿瘤细胞的免疫耐受，从而实现肿瘤免疫逃逸[1]。针对这一机制，使用检查点抑制剂进行免疫治疗是目前最有前途的癌症治疗策略之一。另外肿瘤免疫具有多环节、多步骤的复杂性，在免疫过程的环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤免疫的功能失效，出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受，甚至促进肿瘤的发生、发展。因此了解肿瘤的免疫逃逸机制是肿瘤免疫治疗必不可缺的一个环节作用[2]。

    2 肿瘤免疫疗法

    肿瘤免疫疗法指人为地增强或者抑制机体的免疫功能，使机体从免疫状态低下或者亢进状态恢复正常的一种治疗方法。肿瘤的免疫治疗旨在重新激活人体的免疫系统，使免疫系统恢复消灭癌细胞的能力。作为传统的手术疗法、放射疗法和化学疗法之外的第四种疗法，肿瘤免疫治疗因其卓越的疗效和创新性，被2013的《科学》杂志评为最重要的十大科学突破之一。

    3 肿瘤免疫疗法的类型 ......