董家潇 宋亚红 李修政 严佳栋

    几十年来，肽一直是生物化学领域一个重要而多样的研究方向。自然界中发现的大多数肽都以三维构象折叠形式存在，特定的三维结构为肽提供了独特的活性和选择性。随着研究的不断深入，科研人员发现了越来越多的独特肽，其中游离的N和C末端与形成环状骨架的常规肽键相连，普遍称为“环状”肽。环肽是自然界中最重要的生物分子之一，与传统的直线肽相比具有更高的细胞渗透性和更好的生物学活性[1,2]，其具有的有限构象柔韧性极大地增加了它们的代谢稳定性，并提高了它们对靶标的结合亲和力和特异性。另外，环肽的表面积较大，在降低吉布斯自由能的熵项中起着重要作用，使这些分子以非常高的亲和力与多种不相关的受体结合[2]，并且环肽比直线肽缺少了氨基和羧基末端官能团，使整体结构更耐降解，延长作用时间。在过去的几十年中，自然界中已经发现1 000余种环状肽，其中临床上已经批准了超过40种环肽药物[3]，并且平均每年大约有一种新的环肽药物进入市场，包括最早应用于临床的短杆菌肽S、万古霉素、激素类、催产素等。在本文中，笔者结合国内外研究现状，总结了目前已应用或潜在应用于临床的环肽药物，对环肽在抗菌，抗癌，抗真菌，抗病毒等药理活性方面进行讨论，因篇幅有限，部分相关环肽[4-14]本文并未详细列举。

    1 抗菌环肽

    1944年，英国科学家首次在土壤细菌 Bacillus brevis中发现短杆菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的几年里确定其晶体结构和作用机制[15]。继GS之后，科研人员又发现许多天然抗菌环肽，万古霉素是一种经典而功能强大的环状糖肽抗生素，于1958年被FDA批准上市，作为治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症的一线抗生素用药[16]。万古霉素的结合靶标不是某些特定的酶，而是含有N-Ac-glucosamine (NAG) 和N-Ac-muramic acid (NAM)的肽。这种结合作用可能抑制NAG和NAM聚合物的生物合成，并进一步阻止形成细菌细胞壁的骨干结构。此外，万古霉素还可能影响交联酶的功能，并进一步影响细菌细胞壁的交联。目前万古霉素已经在临床中广泛使用了近60年[17]。达托霉素是一种从土壤细菌玫瑰链霉菌中分离出来的环状脂肽抗生素[18]。自2003年获得FDA批准以来，达托霉素一直被用于治疗革兰阳性细菌引起的严重感染。在临床上，它被认为是抵抗耐药病原体的最后手段。达托霉素包含13个氨基酸残基，其中10个组成环状骨架，其他3个残基(L-Trp，D-Asn和L-Asp)与癸酰基脂质体一起形成环状长链 ......