李潇 王静 董尚林 武彩霞 刘开扬

    葡萄糖调节蛋白78(GRP78)已被证明是内质网(ER)中的一种分子伴侣，其主要任务是响应细胞的内质网应激(ERS)，促进蛋白质折叠、组装、转运、调节ER跨膜传感器和维持钙稳态。在各种病理状态及内外环境刺激下，未折叠和错误折叠的蛋白质发生碰撞，于是细胞启动未折叠蛋白反应(UPR)进行自我保护。一般而言，GRP78与横跨ER膜的3个传感器相结合并同时处于失活期。这3个跨膜传感器分别是肌醇需求酶1(IRE-1)、蛋白激酶样内质网激酶 (PERK)以及激活转录因子6(ATF6)。当发生ERS时，GRP78与这3个传感器被激活，在抑制蛋白质合成同时降低了蛋白质错误折叠率，GRP78跨膜转运蛋白的能力也随着ER膜通透性的增加而增强，这更有利于堆积蛋白的跨膜转运。如此，便可有效控制和缓解ERS。若应激状态未被有效控制，PERK和IRE1信号便会激活并介导内质网步入凋亡程序。由于PERK与GRP78解离并活化，促凋亡的CCAAT/增强子结合蛋白表达也有所升高。IRE1的激活剪接了X-box-binding protein 1(XBP1)mRNA，促使细胞存活。同时，IRE1募集TNF受体相关因子2和凋亡信号调节激酶1，然后激活c-Jun N端激酶(JNK)并诱导凋亡。GRP78作为中央调节剂，不仅在正常细胞和肿瘤细胞中都有表达，且表达水平在肿瘤细胞中相对较高。由此猜测肿瘤易复发、易转移等特性或许与之有关[1]。

    1 GRP78结构

    GRP78虽然只有小块疏水斑块，但这些小疏水斑块对于它的功能是必不可少的，因为可识别出针对退化或折叠机制出现问题的未折叠蛋白。GRP78的结构分为氨基末端的ATP结合域(ABD)(或核苷酸结合域NBD)和羧基末端的底物结合域(SBD)。在人类基因中，由功能性基因和假基因(基因处理)来编码GRP78。功能基因包含8个外显子。伪基因不参与基因转录，它位于基因组AT富集区。功能基因启动子由近端和远端两部分组成。远端结构域负责增强基础表达水平，近端结构域负责对细胞的各种刺激做出反应。功能基因的GRP78启动子包含一个TATA 框和5个CCAAT序列。从5’端开始，TATA盒位于上游25个核苷酸处，CCAAT序列位于RNA起始位点上游250个核苷酸之内。在基因的3’端，发现了聚腺苷酸化序列AATAAA[2]。 GRP78在几乎所有生物体中表现为高度保守特性,反映出其在细胞存活中的核心地位，在维持ER稳定、协调蛋白质跨膜转运方面具有不可替代性[3]。

    2 GRP78ERS ......