郎家婵 张霓霓 黄桂林 龙远铸

    目前,放射治疗(放疗)是各种癌症的主要治疗方法,大约有50%以上的癌症患者需要单独或与手术、化疗、免疫治疗等结合放射方法治疗[1]。然而,多达95%的放疗患者可能会因为暴露于放射而给正常组织带来短期和长期的不良反应[2]。放射性组织纤维化是放疗的长期不良反应,严重威胁到肺、心脏、皮肤、肠道以及唾液腺等。另外,组织纤维化还降低了抗癌药物在放化疗和免疫治疗中对肿瘤微环境的渗透[3]。放射诱导产生的过量自由基和活性氧类物质(ROS)引起氧化应激反应,在炎症和纤维化介质的上调中起关键作用[4]。核因子E2相关因子2(nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)通路在细胞氧化还原稳态和激活该途径是对抗氧化应激的主要防御机制之一[5]。Nrf2的激活将有助于中和放射产生的ROS,促进受损DNA的修复,减少氧化应激,从而保护细胞免受放射诱导的细胞毒性损害[6]。相关文献报道,放射后的抗氧化治疗显著降低动物模型中的放射性组织纤维化[7]。近年来,已有大量研究报道Nrf2通过抑制ROS的产生和调节其他抗氧化因子的表达来发挥抗纤维化作用[8,9]。因此,Nrf2可能是预防放射性组织纤维化的有效因子。本文对近年来Nrf2在氧化应激和放射性组织损伤防治中的作用研究进行综述。

    1 氧化应激与放射性组织纤维化

    放射性组织纤维化是放疗的晚期效应,通常发生在放射治疗后4～12个月,并持续数年[10],其机制类似于伤口慢性愈合过程的机制。最初的损伤引发导致炎症的急性反应,随后是成纤维细胞的募集和细胞外基质沉积的激活。放射性损伤由放射诱导的直接DNA损伤和间接机制引发,间接机制涉及电离辐射与水分子相互作用产生ROS和氮物质RNS[11]。后者在放射性组织纤维化中更为突出,ROS可以促进肌成纤维细胞的增殖,从而导致胶原蛋白和纤维蛋白在细胞外基质中沉积[12]。在正常生理代谢过程中,细胞内的ROS是线粒体中电子传递链(ETC)和细胞质区室中NADPH氧化酶家族的副产物,是调节许多细胞过程的重要信号分子,适度水平的ROS有益于细胞增殖和宿主防御[13]。电离辐射促进ETC的电子泄漏并破坏ROS的酶清除剂,例如抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)、谷胱甘肽过氧化物1(GPX1)和超氧化物歧化酶2(SOD2),导致产生大量ROS[14]。过量的ROS或这些酶的缺乏会进一步加重氧化应激,ROS的氧化能力可以破坏细胞内DNA的合成和修复、线粒体功能和抗氧化酶[11],如果未能修复,这些损伤可能导致细胞突变并促进肿瘤恶化[15] ......