张倩 董利平

    转甲状腺素蛋白(transthyretin, TTR)是由肝脏分泌的四聚体物质,当受到基因突变或衰老等因素影响后,TTR失去稳定性、发生解离并错误折叠为淀粉样蛋白单体,这些单体聚集后形成难溶性的淀粉样物质,沉积于心肌并损害其正常结构与功能即为转甲状腺素蛋白心肌淀粉样变(transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM)。根据有无基因突变,ATTR-CM可分为两种类型:遗传型ATTR心肌病(ATTRh-CM)和野生型ATTR心肌病(ATTRwt-CM),前者与基因突变相关,后者与衰老密切相关。既往由于ATTR-CM诊疗手段的欠缺将其划分至罕见病范畴[1],而近期的一些研究认为ATTR-CM与心力衰竭密切相关[2,3],常并发心律失常,其发病率可能被低估。随着对疾病研究的深入,发现ATTR-CM是一种失能性疾病,如不能及时治疗,该病的死亡率较高。随着影像诊断方式的进步与成熟,ATTR-CM在人群中的检出率较前大为提高,进一步促进了其诊疗手段的发展。近十年来,ATTR-CM的治疗方法日益丰富,已不仅局限于症状管理和器官移植。科研人员以TTR形成淀粉样沉积物的步骤为靶点进行探索创新,TTR稳定剂、TTR基因沉默剂以及基因编辑等治疗方法相继问世,为延长患者的生命提供了有力支持,延长了患者生存年限[4]。本文将简述ATTR-CM的治疗方法,为患者的后续治疗提供选择。

    1 心脏、肝脏移植:耐受性差并逐渐被取代

    既往由于对疾病认识不足、缺乏特异性药物治疗,根据TTR的生成场所在肝脏这一特征,临床医生选择原位肝脏移植法[5]以消除前体TTR,此种治疗方法主要在伴有V30突变的患者中应用,术后5年生存率约为75%,但出现的肝动脉血栓形成[6]等并发症限制了其扩大化应用。肝脏移植虽可减少新的淀粉样物质沉积,但对移植前已存在于心脏的淀粉样沉积物无效,对此又提出了心脏、肝脏同步移植以解决这一难题[7]。Vaidya等[8]发现心肌淀粉样变患者接受心脏移植后的3年生存率与非心肌淀粉样变者无明显差异,这似乎说明了心脏移植可延长ATTR-CM患者的生存时间。然而,由于ATTR-CM的好发人群为相对衰弱的老年人[9],其对于移植疗法的接受程度及耐受性较差,且文献中报道的成功接受心脏移植的患者多<70岁,此种疗法难以覆盖高龄老人。加之供体短缺、移植后需要慢性免疫抑制等因素,器官移植的使用较为受限,在TTR基因沉默剂等治疗手段出现后,器官移植法已逐渐被取代。

    2 对症处理:传统心血管疾病用药应用受限 ......