郭驹 谢裕安

    转移性肝癌(MLC)是起源于胃肠道和非胃肠道的继发性癌症,也是癌症高死亡率的主要原因[1]。肝转移的存在预示着包括乳腺癌、肾癌和肺癌等多瘤种的不良预后。约25%初诊结直肠癌(CRC)和40%～50%晚期CRC患者发生肝转移[2]。若不治疗MLC,患者中位生存期将缩短至6～12个月,5年生存率仅为9%[2]。MLC的发生主要因肝脏丰富血供,约25%心输出量流经肝,2/3经门静脉汇入,由消化道静脉供应支持胃肠肿瘤扩散至肝脏。除脉管系统外,肝脏微环境也是促癌细胞转移的主要因素,针对肿瘤微环境(TME)治疗是一个热门且极具前景的领域[3]。本综述以结直肠癌肝转移(CRLM)为例,结合肝脏免疫反应、肝脏微环境和临床试验,探讨MLC免疫微环境的调控,旨在通过TME预防和治疗MLC。

    1 肝脏独特的免疫微环境决定了转移性癌细胞的命运

    1.1 肝脏的先天性固有免疫应答 肝脏免疫系统已经进化到从门静脉进入肝脏,对外界刺激无反应的阶段。当被急性抗原攻击时,肝脏可启动并维持有效的免疫反应,如转移性癌细胞进入肝脏启动免疫反应。一旦进入肝脏,癌细胞就会遇到一个多样而独特的细胞内环境。它还在抗原呈递和对病原体、入侵细胞的反应中发挥重要作用。肝脏中NK细胞数量最多,占所有肝淋巴细胞的1/2[4]。这些在其他组织中很少发现的固有细胞,通过筛选缺乏细胞标记的靶点,在对抗感染和清除癌细胞中发挥着关键作用。此功能可识别下调抗原呈递分子(如MHC-I)的病原体和癌细胞,作为逃避适应性免疫的机制并清除它们。肝脏中还有一个独特的NK细胞群,即恒定NK T细胞群(iNKT)。这些细胞来源于胸腺CD4-CD8-双阴性前体,发育成CD4+CD8+双阳性细胞,分布于肝、脾、肺等器官[5]。在肝脏中,它们过表达趋化因子受体CCR5和CXCR3,并介导趋化因子受体向炎症部位募集。正常情况下,iNKT细胞独立于血流并沿着血窦壁爬行寻找配体。当被激活时,它们可通过结合内皮细胞和巨噬细胞上的CD1d分子牢固地粘附在LSEC上,并获得效应产生强烈的抗肿瘤作用。

    除常驻KC细胞外,表达CCR2、Ly6C单核细胞也从骨髓中招募以响应炎症触发。肝脏病态下,可发现这些细胞数量增加,在CCR2-/-小鼠中,它们的缺失被证实可使炎症减轻[6]。中性粒细胞也被募集至肝脏炎症部位,中性粒细胞表达CD44、siglec-9[7]、siglec-10[8]和VLA4,介导与LSEC上血管粘附分子粘附。

    1.2 肝脏的获得性适应性免疫应答 肝脏的免疫反应独特适应并平衡了对来自肠道的食物和微生物抗原的冲击,同时保持着对威胁生命的病原体和入侵癌细胞的反应,该平衡作用通过抗原呈递细胞(APC)来实现 ......