王真 陈立伟

    据统计,食管癌的发病人数居世界恶性肿瘤第7位,死亡人数居第6位[1]。我国是食管癌的高发地区,新增病例和死亡病例均占世界范围的50%以上[2]。病理类型主要分为鳞状细胞癌(ESCC)和腺癌(EAC),我国以ESCC居多,这可能与我国高发地区的饮食结构和习惯有关[3]。对于早期发现的患者,应首选手术切除,但我国食管癌早期筛查率低,大多数患者就诊时已经处于晚期,失去了手术的指征。晚期食管化疗多是首选方案,包括5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、多西他赛及顺铂或奥沙利铂为主,或者采用联合用药,但食管癌对化疗的敏感性不高,所以患者较早出现复发或转移[4]。免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗晚期食管癌其安全性和有效性得到了验证,临床也多联合其他抗肿瘤手段治疗晚期食管癌,很多药物在国家药品监督管理局(NMPA)获批了食管癌一线治疗适应症。

    1 ICIs治疗晚期食管癌

    ICIs是靶向程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体[5]。CTLA-4和PD-1的受体主要在T细胞上表达,而PD-L1在包括肿瘤细胞在内的许多细胞亚型中均有表达。T细胞在针对癌症的免疫防御机制中发挥重要作用。PD-1/PD-L1抑制剂主要通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合,使得被抑制的T细胞得以重新激活,局部肿瘤特异性免疫反应增强,从而达到长期控制肿瘤发展的目的[6]。

    1.1 PD-1/PD-L1抑制剂

    1.1.1 一线治疗:NCT02971956是一项研究帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗晚期、化疗难治性EC的Ⅱ期临床试验,结果显示,总体缓解率(ORR)为8%(4/49),中位总生存期(OS)为5.8个月;研究得出,pembrolizumab单药治疗晚期EC有一定的疗效但有限,可能会对早期EC患者表现更大的潜在疗效[7]。目前,笔者发现针对PD-1/PD-L1抑制剂单药一线治疗晚期ESCC的研究很少,其有效性和安全性尚缺乏可靠的证据及有效的试验数据,需要进一步验证。

    1.1.2 二线治疗:KEYNOTE-181研究结果显示,在ESCC患者中,与化疗组相比,pembrolizumab组的OS明显延长(8.2 vs.7.1个月),并且研究发现,在PD-L1阳性表达分数(CPS)≥10的患者中,ESCC观察到的获益最大;同时,与化疗相比,pembrolizumab组治疗相关不良事件(TRAE)发生率更低(18.2%vs.40.9%)[8] ......