刘畅 马沈倩 任志帅 杨舒文 郭玉琪

    卵巢癌是女性生殖系统中第二常见但死亡率最高的恶性肿瘤中。据来自185个国家36种癌症的发病率和死亡率数据统计,2020年全球卵巢癌新增病例313 959例,死亡病例207 25 例[1]。卵巢癌的治疗方法主要是手术、化疗、放疗、分子靶向治疗及免疫治疗,一般来说,手术联合铂类和紫三醇为主的化疗是临床最常用的治疗方法,虽然过去几年手术和化疗方法取得重大进展,但卵巢癌患者的生存率并没有显著改善[2-5]。卵巢癌的高死亡率主要归因于化疗耐药及广泛的腹腔转移[6]。由于化疗药物的副反应及对晚期转移卵巢癌的靶向不足,大多数晚期卵巢癌患者在18个月内复发,大多数铂耐药或铂类难治性疾病患者预期寿命1 CXCR2及其配体的功能

    在生理环境中,CXCR2主要由中性粒细胞表达,对于将白细胞募集到组织损伤或炎症部位至关重要[11]。在肿瘤中,细胞受到如化疗、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、缺氧等应激后,能够表达更高水平的CXCR2和更多的CXCLs,将更多的骨髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)招募到肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中,有利于肿瘤细胞存活并增强其侵袭性,广泛浸润的MDSCs释放精氨酸酶-1损害T细胞的抗肿瘤作用。CXCR2也在MDSC上表达,在MMTV-PYMT小鼠肿瘤和脾脏MDSC的scRNAseq分析中,CXCR2被鉴定为MDSC的一部分基因特征[12]。

    肿瘤细胞可通过自分泌方式分泌趋化因子与CXCR2结合,直接促进肿瘤细胞的生长和转移,或以旁分泌方式结合CXCR2促进肿瘤细胞的生长,激活基质细胞,促进肿瘤血管生成、转移扩散和免疫逃逸,肿瘤细胞在CXCR2的作用下实现了自身的生长、增殖和转移[13]。此外,受到肿瘤刺激后,内皮细胞、癌症干细胞 (cancer stem cells,CSCs)和骨髓细胞的CXCR2表达上调,导致血管生成、细胞存活和迁移。CSCs几乎在所有类型癌症的发生和转移中都是必不可少的,最近的研究表明,CXCLs/CXCR2轴可能通过维持和促进CSCs的迁移在肿瘤的进展和转移中发挥重要作用,这些CSCs周围的内皮细胞不仅可以分泌CXCLs,还可以上调CSCs中CXCR2的表达,从而增强CSCs的迁移和生长[14]。CXCR2属于CXCR家族,已知配体为CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8,均为具有血管生成作用的ELR+CXC趋化因子,其中CXCL1、CXCL2及CXCL8在卵巢癌细胞中高表达,是血管网络的组成部分,有助于向肿瘤组织输送氧气和营养,增强肿瘤侵袭性[15-17] ......