郭驹 谢裕安

    肝癌是全球第六大最常见诊断的癌症和第三大癌症死亡原因,其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)占所有肝癌病理类型的75%～85%[1],5年生存率仅为18%,仅次于胰腺癌(8%)[2]。无法手术的晚期HCC患者中位生存期仅为6个月。而现有治疗方法,如射频消融、放疗和化疗等,均不能显著改善HCC患者的总生存及预后。虽然有些晚期HCC患者可以从索拉非尼、5-氟尿嘧啶、阿霉素和铂类等药物中获益[3,4]。然而,近年来化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果并不理想,其中一个主要原因是肝癌细胞易产生多重耐药性(multidrug resistance,MDR)[4],耐药后的HCC更易导致疾病复发和疗效不佳。外泌体是由多个囊泡与细胞膜融合形成的直径为30～150 nm大小的囊泡,可表达CD63、CD81、CD9、TSG101、Alix和其他生物标志物[5]。HCC细胞源性外泌体携带多种功能分子主要通过以下三种方式发挥作用:(1)直接与靶细胞膜融合;(2)外泌体配体与靶细胞受体结合;(3)靶细胞对外泌体的内吞作用[6]。

    1 外泌体参与HCC化疗耐药

    化疗是HCC治疗的主要方法之一,其疗效取决于癌细胞对化疗的敏感性。MDR的出现是HCC化疗失败的主要原因。HCC耐药机制复杂多样,包括药物代谢、药物靶点的变化、DNA损伤修复、促凋亡因子和抑凋亡因子之间的失衡、生存途径的激活、对肿瘤微环境(tumor immune microenvironment,TME)的适应以及表观遗传学中表型的转变等因素,都是肝癌细胞产生耐药性的重要原因[7]。随着研究地不断深入,学者们对肿瘤细胞及耐药性之间的关系逐渐清晰,肿瘤细胞具有特殊的转运功能,它们参与耐药性的多个环节,导致耐药性表型在肿瘤细胞和非肿瘤细胞之间转移[8]。外泌体作为一种重要的细胞间载体,其分泌是一个限速的过程,从而不受受体细胞的内吞作用所影响[9]。而外泌体介导的HCC 细胞化疗耐药主要通过:(1)诱导TME参与化疗耐药[10];(2)促进抗凋亡途径或改变获得化疗耐药的信号通路[11];(3)调节药物外排泵来影响化疗耐药[12];(4)外泌体介导的免疫逃逸[10]来完成 ......