王昊天 王毅

    肾移植已成为改善终末期肾病患者身体状况和生活质量的最佳选择。近年来,移植肾的短期存活率已有了明显提高,但长期存活率仍不理想。移植肾间质纤维化是由于在各种损伤因素的刺激下,细胞外基质(extracellular matrix,ECM)产生和降解失衡所引起的进行性肾功能减退,最终造成移植肾失功[1]。在Banff分类中,将慢性移植物病变定义为肾间质纤维化(renal interstitial fibrosis)、肾小管萎缩(renal tubular atrophy)、动脉纤维内膜增厚、小动脉透明变性、系膜基质增加和移植肾小球病[2,3]。由于肾小管间质占肾脏体积的90%,而肾间质纤维化和肾小管萎缩往往又同时发生,故肾间质纤维化/肾小管萎缩是CAD最突出的病理表现,常作为一个因素进行评估。在移植术后3～6个月时,约40%的同种异体移植肾可检测到肾间质纤维化/肾小管萎缩,术后2年增加至约65%[4]。但是,到目前为止,笔者发现还没有证据表明移植肾间质纤维化的病理与一般肾疾病中观察到的间质纤维化病理存在显著差异,因此,本文讨论一般肾疾病间质纤维化及抗纤维化过程,着重关注在移植肾领域的进展,综述如下。

    1 肾间质纤维化发生的主要机制

    肾小球和肾小管损伤后的早期纤维化是有效恢复的表现,但在疾病的中晚期,组织损伤严重或反复损伤超过周围实质细胞的再生能力,间质纤维结缔组织大量增生,正常组织修复失衡,此时纤维化则为病理性的[5-8]。移植肾间质纤维化可由免疫和非免疫损伤引起。Mortensen等[9]研究分析确定了4种与间质纤维化程度高度相关的蛋白,结果与细胞骨架构建和免疫反应是移植肾间质纤维化普遍过程的观点相符。

    1.1 参与肾间质纤维化过程的细胞 不同细胞类型参与了间质纤维化过程,有参与排斥反应的免疫细胞,有介导ECM沉积的肾小球系膜细胞、成纤维细胞、周细胞以及血管平滑肌细胞,介导血栓性微血管病变的内皮细胞,还有参与免疫反应的B细胞,T细胞等,这些细胞直接或间接受到影响,发生一系列反应并介导损伤与修复。在纤维化的后期,几乎所有的细胞参与其中[10]。

    肌成纤维细胞表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA),可以增加胶原纤维和ECM大分子的表达,并抑制ECM降解酶,是介导IF/TA发生的主要效应细胞之一[11]。其有多种细胞来源,如成纤维细胞、血管周细胞、肾小管上皮细胞等。Kuppe等[10]利用单细胞RNA测序分析了健康和纤维化肾脏中近端小管和非近端小管细胞的转录体,确定了周细胞和成纤维细胞的不同亚群是肾间质纤维化过程中肌成纤维细胞的细胞来源 ......