林国粹 张颖 张庆余

    卵巢癌是妇科恶性肿瘤中的致死率最高者,其早期症状和体征难以检测,缺乏有效的诊断标志物,导致大多数患者在首次诊断时已属晚期。细胞内类维甲酸结合蛋白1(CRABP1)具有潜力激活类维甲酸信号,可能作为一种潜在的肿瘤抑制因子,与浆液性和透明细胞卵巢腺癌的不良预后密切相关。然而,CRABP2在多种肿瘤中的表达异常,其既可能促进肿瘤的发展,也可能抑制肿瘤的发展,CRABP2的致瘤机制相当复杂,相关研究仍处于初级阶段。我们在本综述中总结了CRABPs在肿瘤中的最新研究进展,探讨CRABPs在各类肿瘤中的功能以及作用机制,以期为肿瘤诊治提供新的生物标志物。

    1 CRABPs概况

    CRABPs家族成员包括CRABP1和CRABP2均是小分子(<15 kDa)蛋白质,含有8个反向β-折叠组成的β桶形结构蛋白质。CRABPs的三维结构中其羧基头与口袋底部的2个精氨酸残基和1个酪氨酸残基相互作用。它们的序列同源性较低,折叠的相似性很高,是一种重复性很强的序列。在它们的序列中,同源性很低;而在它们的折叠中,相似性很高。它们的结构由一个螺旋-旋转-螺旋基序和2个接近正交的五链β-折叠组成。它们共享1个高度保守的三维结构,在一个反平行的β-桶中结合特定的疏水配体,该β-桶由2个正交的五链β-薄片构成。在holo-CRABPs的三维结构中,维甲酸被埋在结合口袋中,其羧基头基与口袋底部的2个精氨酸残基和1个酪氨酸残基相互作用。β-紫罗兰酮环扭曲成顺式相对于异戊二烯尾部的结构,作为口袋的入口,这样只有一个边可以接近溶剂,维甲酸被埋在结合口袋中,表明可能需要显著的构象变化以使RA从结合口袋中释放出来。人类CRABP1和2之间显示了74%的序列一致性,而且在物种之间也极为保守,例如大鼠、小鼠和牛的CRABP1都是相同的。 CRABPs 在胚胎中广泛表达,但它们通常不会共存于同一细胞中。这些差异表达谱,以及这两种同型的高水平的物种间保护,表明尽管它们的 RA 结合亲和力相似,但两种 CRABP 在 RA 生物学中具有不同的功能[1]。

    CRABP1全名细胞维甲酸结合蛋白1,别名CRABP,CRABP1,CRABPⅠ,RBP5,它位于15号染色体。CRABP1编码维生素A家族成员的特异性结合蛋白,在介导RA对细胞分化和增殖过程中起着重要作用。CRABP1是蛋白质的脂肪酸结合家族的成员,它主要定位在细胞质中,并可以高亲和力结合RA,CRABP1可以调节催化RA代谢转化的酶的活性。对CRABP1参与人类癌症病理的了解甚少,CRABP1可以调节催化维甲酸代谢转化的酶的活性 ......