叶子昊 祝可欣 贺宇涵 何栋升 张景正

    非酒精性脂肪肝(NAFLD)是一种以脂质过渡堆积为主要临床症状的代谢综合征, 此类疾病主要是由肥胖、二型糖尿病以及高脂血症所诱发的。其发病的不同阶段主要包括非酒精性单纯性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver, NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steato hepatitis, NASH),肝硬化(hepatic sclerosis, HS)和肝癌(hepato cellular carcinoma, HCC)[1]。脂肪性肝病的发病率呈现出逐年升高的趋势,已经成为影响人们健康的第二大肝脏疾病。相关研究表明, NAFLD发病率在我国约为15%, 而在欧美地区则在20%以上[2,3], 因此, 阐明NAFLD的具体发病机制, 并针对具体机制寻找对应的治疗药物, 具有非常重要的临床应用价值。本文将重点介绍导致NAFLD的相关发病机制及治疗药物的研究进展, 为NAFLD的治疗和新药的研发提供理论参考。

    1 非酒精性脂肪肝(NAFLD)的致病机制

    NAFLD的发病机制复杂多样, 作为机体最主要的代谢器官, 其代谢产物涉及到机体的多个器官和系统, 而器官之间、系统之间及器官和系统之间都存在千丝万缕的联系, 并非独立存在和工作, 除此之外, 肝脏代谢产物与氧化应激、炎性反应以及胰岛素抵抗之间也有着相互的联系。因此, 需要统筹各个器官和系统以及分子生物学基础, 进行综合的评价和研究。目前被大多数人认可的NAFLD的发病机制有以下几种。

    1.1 二次打击学说及多重打击学说 1998年Day和James共同提出了非酒精性脂肪肝的“二次打击”学说。该学说认为胰岛素抵抗可以引起机体内脂质过度堆积, 从而引发内源性损害因子的释放, 形成对NAFLD的首次打击[4]。被活化的内源性损害因子进一步通过氧化应激、脂质过氧化, 损害肝细胞线粒体功能, 导致DNA损伤, 引起肝脏细胞的凋亡和炎性细胞浸润, 最终形成肝脏纤维化和肝脏炎症[5]。但是临床当中NAFLD的诱发因素多种多样, 二次打击学说已经出现了一定的局限性, 因此在该学说的基础上,又提出了“多重打击”学说[6]。该学说认为, 在NAFLD发生发展过程中, 存在着多种损伤间的相互作用, 包括胰岛素抵抗、内源性损害因子、遗传因素、氧化应激、肠道菌群失衡和环境及饮食因素的多重影响[7]。

    1.2 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR) 临床研究表明IR是NAFLD的始动及中心环节[8], 并且此类观点已经从临床、流行病学和生物化学方面得以证实[9] ......