胡中强 杨悦 李明阔 李琛

    缺血性脑卒中是卒中最常见的类型,起病急进展快,因其高发病率、高致死致残率,往往预后不良且给家庭造成较重的经济负担[1],早期诊断积极的治疗对于改善缺血性脑卒中病人后期的神经功能具有十分重要的意义。目前,缺血性脑卒中的超早期治疗主要是通过静脉溶栓以尽早恢复缺血脑组织血供,改善神经细胞缺血缺氧状态,减轻神经细胞损伤进而改善神经功能。然而,在缺血区脑组织血供恢复的同时,往往会出现神经功能一过性恢复后损伤不减反增、病情恶化的现象,即脑缺血再灌注损伤(cerebral ischemia-reperfusion injury,I/R损伤)[2]。近年来,脑缺血再灌注损伤的相关机制吸引越来越多国内外学者的关注,成为目前研究的热点话题之一。最新研究发现,脑缺血再灌注损伤的发生机制主要与神经细胞炎性反应、氧化应激、氮化应激、酸中毒、线粒体功能障碍、Ca2+超载、细胞凋亡、能量代谢障碍、血脑屏障破坏、兴奋性氨基酸过度释放等因素密切相关[3,4],而各种机制之间相互作用、相互叠加,产生瀑布样级联反应,进一步放大再灌注神经细胞损伤加重神经功能缺失。近年研究表明,积极的缺血后处理对于减轻缺血再灌注损伤显得十分重要[5]。因此,如何减轻或避免缺血性脑卒中再灌注损伤,减轻神经细胞损伤,改善神经功能损伤,改善患者预后,提高生活质量显得极为重要。柚皮素(Naringenin,4,5,7-三羟基黄酮,NAR)是一种天然存在的二氢黄酮类化合物,一般以柚皮苷的形式存在于如葡萄柚、橘子、柠檬等芸香科植物中,是传统中药枳实、枳壳中的重要有效成分,自然界中来源广泛,而且可以通过血脑屏障,在神经系统临床用药中具有一定的先天优势[6-8]。常温下,柚皮素的水溶性和脂溶性很低,导致其口服生物利用率较低[9],在体内较难产生可靠的药效。樊慧蓉等[10]通过大鼠实验发现,柚皮素体内代谢包括Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢,代谢产物主要以Ⅱ相代谢产生的的葡萄糖醛酸结合物为主,并通过肝肾代谢后排出体外。目前,有学者通过采取制备柚皮素-PLGA纳米粒[11]、脂质体[12]、磷脂复合物[13]等的方式来提高柚皮素的生物利用率并取得了一定的成功,使得柚皮素的临床应用前景更加开阔。近年研究表明,柚皮素对于脑缺血再灌注损伤后神经保护具有显著的作用,而这是通过不同的通路或作用机制来实现的,本文就柚皮素对脑缺血再灌注损伤神经保护机制及作用靶点相关研究进展进行归纳总结,以期为柚皮素治疗脑缺血再灌注损伤机制进一步探讨与开发利用提供理论基础。

    1 抗炎作用

    脑梗死早期,神经细胞因缺氧缺血开始出现不可逆性损伤,在缺血中央区域形成缺血坏死区,神经细胞因缺氧缺血短时间内大量死亡,周围形成缺血半暗带(ischemic penumbra,IP),如能及时改善缺氧缺血状态,可避免形成坏死,是脑梗死现代治疗的理论基础;但坏死组织可激活体内免疫应答,激活小胶质细胞转化形成巨噬细胞,进而清除缺血坏死区脑组织,并同时诱导炎性介质产生,进一步加重周围脑组织炎性反应[14,15] ......