候雅清 张雷雷 冯香瑞 马晶莹 马旺然 常翔 杨琳

    N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine,m6A)通过重塑RNA的二级结构来改变其翻译后的功能。甲基化转移酶将供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基催化转移至RNA腺嘌呤的第6个N元素上;去甲基转移酶擦除该修饰,使得该过程具有动态可逆性;通过阅读蛋白特异性识别修饰信号后发挥生物学作用[1]。迄今为止,生物体中已被鉴定的RNA修饰方式高达170多种[2],例如N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine,m6A),N6,2-O-二甲基腺嘌呤核苷(N6-2-dimethyladenosine,m6Am)以及假尿苷(Pseudouridine,ψ)[3]等,其中m6A约占RNA甲基化修饰的80%,并广泛分布于各型RNA[4]。作为影响mRNA的“生命周期”的核心因子,在细胞增殖、分化、代谢、应激反应等生命活动发挥重要的作用,这种化学修饰调节人类发育、健康和疾病[5]。而在神经系统中,m6A水平升高与脑组织发育成熟高度相关,研究发现被抑制METTL14的小鼠胚胎模型中的NSCs自我更新与增殖分化同样依赖于m6A修饰[6]。m6A水平失衡在中枢神经系统相关疾病中的重要性不容忽视,因此,本文综述m6A甲基化干预细胞增殖分化在神经系统疾病中的作用,为精确干预病程和预后提供新的治疗靶点。

    1 m6A修饰的动态调控机制

    m6A主要沉积在含有特殊序列RRACH(D=r=A/G/U,r=A/G,H=A/C/U)的终止密码子、以及非翻译区(UTR)的3’端[7]。m6A修饰的调节因子共同作用参与RNA的β折叠过程[8],维持RNA上m6A沉积的动态稳定并参与生物体中枢神经系统中更复杂的生理病理机制,参与修饰的相关蛋白见表1。

    表1 m6A修饰相关蛋白的功能

    编码蛋白“Writers”通过在目标靶点上安装甲基来实现甲基化,该过程是由甲基转移酶复合物(MTC)操控,主要由METTL3/14(异源二聚体)、WTAP、KIAA1429、ZC3H13、RBM15/15B等构成。METTL3通过SAM结合域和一个DPPW基序(Asn-Pro-Pro-Trp)实现m6A的沉积[9];METTL14协助底物RNA识别。调控亚基WTAP协助稳定异源二聚体定位并与RBM15、ZC3H13、VIRMA相关转录因子结合形成一种新的蛋白复合物,精确定位靶点并参与m6A修饰的产生[10] ......