党利敏 马虎林

    结直肠癌目前在全球癌症发病率中排名第三,在癌症相关死亡中排名第二,2020年全球结直肠癌新发病例1 931 590例,死亡935 173例,分别占癌症发病和死亡总数的10.0%和9.4%[1]。化疗联合或不联合靶向治疗是转移性结直肠癌(mCRC)的基本治疗方法。由于化疗药物的不良反应和肿瘤细胞的生物学特性,传统策略难以突破。了解肿瘤微环境(TME)中癌细胞和免疫细胞之间的相互作用是癌症免疫治疗的关键所在。癌症发展过程中癌细胞与免疫系统之间的相互作用被概括为“癌症免疫编辑”假说,由免疫消除、免疫平衡和免疫逃逸三阶段组成[2]。免疫抑制机制为肿瘤细胞早期的无序性生长提供了先决条件,而调节性T细胞(Treg)在此机制中发挥着不可替代的作用。虽然 Treg 细胞对于维持免疫稳态至关重要,但它们在抑制癌症免疫中的抗肿瘤免疫反应方面也起着核心作用。因此可通过耗竭Treg细胞来增加癌症免疫疗法的效果[3]。尽管已经对 Treg 细胞靶向治疗的疗效进行了临床前试验及临床实验,但 Treg 细胞耗竭引起的自身免疫性疾病仍然不容忽视[4-5]。Treg 细胞耗竭不仅会导致肿瘤浸润部位 Treg 细胞的丢失,还会导致外周 Treg 细胞的丢失,这可能会损害对自身抗原的免疫耐受性,从而导致自身免疫性疾病的发生。因此,最佳的 Treg 细胞靶向免疫疗法应选择性地从 TME 中去除 Treg 细胞,同时保留外周 Treg 细胞,以预防自身免疫性疾病。随着免疫检查点阻断(ICB)治疗研究的深入,结直肠癌免疫耐药机制逐渐明朗,新的预测性生物标志物不断涌现。目前正在积极开展检查免疫检查点效果的临床试验,以期对 mCRC 患者产生持久效果。基因改变,例如癌细胞中的驱动基因改变,通过影响细胞因子/趋化因子环境和代谢微环境来募集和激活免疫抑制细胞,从而调节 TME 中的免疫反应[3]。因此,阐明癌细胞中的基因改变与癌症患者个体的免疫反应之间的关系可能有助于“免疫精准医学”的发展,“免疫精准医学”目前在分子靶向治疗领域不断发展,并可扩展至癌症免疫治疗。本文通过总结Treg细胞的功能和表型,探讨基于Treg细胞靶向治疗结直肠癌的“免疫精准医疗”的发展。

    1 TME中的 Treg 细胞

    1.1 Treg 细胞的特征 Treg 细胞最初被认定为 CD4+T 细胞中的胸腺来源的免疫抑制细胞,在小鼠中具有高表达的 CD25 [白细胞介素 (IL)-2 受体 α 链][5],后来在人类中得以发现。叉头转录因子(Foxp3)是叉头转录因子的一个亚家族成员,是Treg细胞最关键的细胞内标志物,也是Treg 细胞的主要调节因子[6-7] ......