免疫是生命的必需
2011年10月3日上午，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖评审委员会宣布，将2011年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的布鲁斯•博伊特勒(Bruce Beutler)、法国的朱尔斯•霍夫曼(Jules Hoffmann)和加拿大的拉尔夫•斯坦曼(Ralph Steinman)，以表彰他们在免疫学领域取得的研究成果。斯坦曼获得总共1000万瑞典克朗(约合146万美元)奖金的一半，而博伊特勒和霍夫曼分享奖金的另一半。
获奖者的成果
博伊特勒现在供职于美国加利福尼亚州拉尤拉市的斯克利普斯研究所，霍夫曼在法国的斯特拉斯堡大学工作，斯坦曼任职于美国纽约市的洛克菲勒大学，遗憾的是他于2011年9月30日去世，享年68岁。
诺贝尔生理学或医学奖评委会认为，博伊特勒和霍夫曼揭示了人体天然的免疫系统，即人体的第一道抗御病原微生物的防线是如何被激活而发挥作用的。而斯坦曼的贡献在于发现了树突细胞激活免疫T细胞的功能。
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霍夫曼出生于卢森堡，但是在法国从事医学研究，他发现一种被称为Toll的基因参与了果蝇胚胎发育，同时也在构建果蝇的防御病毒和真菌的先天性免疫中扮演了关键角色。如果没有Toll基因，果蝇就会死于病菌的感染。1996年，他与其同事把这一研究结果发表于《细胞》杂志。
两年后，博伊特勒在《科学》杂志上发表了一项类似的研究结果。他的研究团队发现了另一种类似Toll基因的突变基因，称为toll样受体(TLR)基因，它编码的蛋白称为toll样受体蛋白，这种蛋白在小鼠天然的免疫系统中同样起着重要作用。这些发现提示，在遭遇病原微生物时，哺乳动物和果蝇会使用相似的分子来激活体内天然的免疫系统。这也意味着，toll样受体是天然免疫系统的感应器，是它们启动了天然免疫反应。
这些发现迅速扩大了对toll样受体的研究，以及后来的适应性免疫(又称获得性免疫)研究。后者是免疫系统的第二道防线，这道防线会集中火力消灭已被感染的细胞和病原菌，消除它们对人体健康的威胁。
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斯坦曼出生于加拿大，后来到美国洛克菲勒大学工作并领导该大学的免疫学和免疫疾病研究中心。1973年，斯坦曼和其研究小组在小鼠脾脏(免疫系统的组成部分)中发现了一种新类型的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突，斯坦曼为其起名树突细胞。后来，斯坦曼又证明这些树突细胞可以激活免疫系统的T细胞以瞄准特异的病原微生物，并且阐明了获得性免疫是如何启动的机理。
免疫系统的第一道防线
研究人员在不同的动物和人身上陆续发现了类似的Toll受体，即Toll样受体(TLR)。霍夫曼发现Toll样受体在果蝇对抗真菌感染的免疫过程中起了重要作用，因为它能调控抗真菌多肽果蝇霉素的合成，而果蝇霉素能让果蝇对抗真菌感染。这种抗感染的功能首先要归功于Toll样受体识别病原微生物的能力。
越来越多的研究发现Toll样受体是一个大家族，迄今在哺乳动物及人类中已经发现的Toll样受体家族成员有13个。其中TLR1～TLR9是人类与老鼠共有，TLR10似乎只在人类中有功能，而TLR11～TLR13为小鼠所特有。现在，人们了解得比较清楚的有TLR2、TLR4、TLR5和TLR9。人的TLR家族基因分别定位在4号染色体(TLR1、2、3、6、10)，9号染色体(TLR4)，1号染色体(TLR5)，3号染色体(TLR9)，10号染色体(TLR7、8)。而且，Toll样受体可以分布在20多种细胞上，这些细胞也称为抗原递呈细胞，因为它们通过Toll样受体能感知入侵的外来微生物以及机体内变异的细胞，如癌细胞，从而启动免疫反应。
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例如，博伊特勒发现TLR4能够探测到细菌脂多糖的存在，从而促发免疫系统抗御细菌，称为免疫应答。博伊特勒等人同时发现，如果小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠就不会识别脂多糖和对脂多糖起反应。除了细菌本身和细菌的脂多糖，细菌身上的其他物质，如鞭毛蛋白、非甲基化DNA、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、脂蛋白、脂肽、肽聚糖和酵母多糖等(统称为抗原，也称为Toll样受体的配体)，都能够激发宿主(人)免疫应答。
由于Toll样受体扮演着免疫应答感应器的角色，它首先起到的是免疫监视和识别的作用，每种TLR可识别不同的一类抗原，也就构成了监视与识别各种不同的病原相关分子模式(PAMP)；其次Toll样受体可抗御和限制病原菌对宿主的伤害；最后Toll样受体也参与获得性(适应性)免疫反应，尽管这种反应主要是由树突细胞所引发的。
例如，L型细菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和鼠伤寒沙门菌等都具有鞭毛蛋白，而TLR5正是根据鞭毛蛋白来识别这些细菌，并起到抑制这些细菌的作用。而TLR3能特异性地识别病毒复制的中间产物双链核糖核酸，从而激活核转录因子(NF-кB)和β干扰素(IFN-β)前体。核转录因子是由二聚体构成的转录因子家族，具有调控炎症、免疫、创伤愈合、有利细胞生存等作用。而干扰素是一类分泌性蛋白，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。由于TLR3能识别某些入侵人体的病毒的双链核糖核酸，从而可以激活核转录因子和各类干扰素来抗御病毒，也就起到了免疫作用。
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如果一个人因外伤受到感染，体内的单核巨噬细胞、树突细胞等抗原递呈细胞在膜表面的TLR就会感受入侵病原的相关分子，会识别是葡萄球菌还是链球菌，抑或是铜绿假单胞菌入侵人体，然后把信息传导到细胞核内活化核转录因子，启动核内相关基因，转导出相应的信使核糖核酸，从而合成白介素1、6、8、12，α肿瘤坏死因子(TNF-α)和γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子并释放到细胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高，淋巴细胞浸润等，发挥攻击和消灭入侵病菌的免疫应答。
Toll样受体启动的免疫效应同样可以参与获得性(适应性)免疫反应。例如，Toll样受体可以活化树突细胞，再由树突细胞启动获得性免疫过程。
免疫系统的第二道防线
免疫系统的第二道防线是由斯坦曼首先发现的，即树突细胞被抗原激活而产生的获得性免疫应答。
树突细胞分布在人体外周组织和器官中，像哨兵一样对身体进行警戒，但是，它们处于非成熟状态，需要通过吞噬抗原并加工处理抗原后，才可以分化成熟，同时发生迁移，由外周组织通过淋巴管和血液循环进入次级淋巴器官，然后激发T细胞产生免疫应答。
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树突细胞启动的第二道免疫防线不仅可以抗御多种病原微生物的感染，而且在今天产生了一种新的可以抗御癌症的疗法，即癌症的免疫疗法。斯坦曼本人患癌也采用了由树突细胞研制的治疗性疫苗进行治疗，这类疫苗可以调动人体免疫系统对肿瘤发起攻击。同时，斯坦曼和霍夫曼、博伊特勒的发现所开启的更多研究成果也有助于治疗其他一些炎性疾病，如风湿性关节炎等。
树突细胞是最强大的抗原递呈细胞，现在的癌症治疗性疫苗就是利用树突细胞来研制，称为树突细胞疫苗。由树突细胞制成的治疗前列腺癌的疫苗Provenge已于2010年4月被美国食品和药物管理局批准用于临床试验治疗。
树突细胞被致病抗原，例如肿瘤抗原激活后，可以促进特异性的T细胞来杀死肿瘤细胞。例如，Provenge疫苗的研制首先是，把人体中的树突细胞分离和提取出来，在体外把它们暴露于一种叫做前列腺酸性磷酸酶的癌症相关蛋白中，使树突细胞致敏。然后把这些致敏树突细胞回输到病人体内，这时致敏树突细胞就会引发机体产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，有针对性地杀灭前列腺癌细胞。
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但是，由于每个人的树突细胞是不同的，因此抗癌的树突细胞疫苗需要为每个病人单独定制，这也造成了治疗费用较为昂贵。
用自己的发现治疗自己的癌症
利用树突细胞研制的疫苗不只是能治疗前列腺癌，还可以治疗其他癌症，如神经胶质瘤。美国《临床肿瘤杂志》最近发表的一篇论文指出，在接受树突细胞疫苗治疗神经胶质瘤的22名病人中，有9人在1年后仍然存活，而且病情没有恶化。
2007年，斯坦曼被诊断出患了胰腺癌后，他就意识到自己可以充当一名先行者，用自己发现的树突细胞研制的疫苗来治疗自己的癌症。斯坦曼试用的一些实验性疗法中有两种就是树突细胞疫苗治疗。阿哥斯治疗公司为斯坦曼个性化地设计了一种树突细胞疫苗以治疗他的胰腺癌。
同时，斯坦曼也寻求另一种树突细胞疫苗GVAX进行治疗。人体中有一种粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，可以刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟。用GM-CSF基因修饰肿瘤细胞之后，可以成为一种树突细胞疫苗，称为GVAX肿瘤疫苗。GVAX肿瘤疫苗经放射线灭活后注射到患者肿瘤周围，可分泌GM-CSF，以增加局部的炎性反应，从而吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突细胞等聚集浸润。这些细胞能吞噬疫苗注射局部的肿瘤细胞。试验表明，GVAX肿瘤疫苗对前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏肿瘤及黑素瘤都具有抗癌活性。
因此，由斯坦曼等人发现的树突细胞启动的机体第二道免疫防线在未来可以发展成一种全新的副作用最小的疗法——免疫疗法。
尽管斯坦曼接受树突细胞疫苗治疗有一定疗效并延长了寿命，但因其癌症比较特殊，加上树突细胞疫苗还处于实验阶段，因而疗效并不特别显著。斯坦曼在诺贝尔奖评委会宣布其获得本年度生理学或医学奖的前三天去世。尽管这是一种巨大的遗憾，但他和博伊特勒、霍夫曼以及其他研究人员所发现和揭示的免疫系统的奥秘未来必将造福于更多的病人，而不只是癌症病人。
【责任编辑】张田勘, 百拇医药(郭兴)
获奖者的成果
博伊特勒现在供职于美国加利福尼亚州拉尤拉市的斯克利普斯研究所，霍夫曼在法国的斯特拉斯堡大学工作，斯坦曼任职于美国纽约市的洛克菲勒大学，遗憾的是他于2011年9月30日去世，享年68岁。
诺贝尔生理学或医学奖评委会认为，博伊特勒和霍夫曼揭示了人体天然的免疫系统，即人体的第一道抗御病原微生物的防线是如何被激活而发挥作用的。而斯坦曼的贡献在于发现了树突细胞激活免疫T细胞的功能。
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霍夫曼出生于卢森堡，但是在法国从事医学研究，他发现一种被称为Toll的基因参与了果蝇胚胎发育，同时也在构建果蝇的防御病毒和真菌的先天性免疫中扮演了关键角色。如果没有Toll基因，果蝇就会死于病菌的感染。1996年，他与其同事把这一研究结果发表于《细胞》杂志。
两年后，博伊特勒在《科学》杂志上发表了一项类似的研究结果。他的研究团队发现了另一种类似Toll基因的突变基因，称为toll样受体(TLR)基因，它编码的蛋白称为toll样受体蛋白，这种蛋白在小鼠天然的免疫系统中同样起着重要作用。这些发现提示，在遭遇病原微生物时，哺乳动物和果蝇会使用相似的分子来激活体内天然的免疫系统。这也意味着，toll样受体是天然免疫系统的感应器，是它们启动了天然免疫反应。
这些发现迅速扩大了对toll样受体的研究，以及后来的适应性免疫(又称获得性免疫)研究。后者是免疫系统的第二道防线，这道防线会集中火力消灭已被感染的细胞和病原菌，消除它们对人体健康的威胁。
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斯坦曼出生于加拿大，后来到美国洛克菲勒大学工作并领导该大学的免疫学和免疫疾病研究中心。1973年，斯坦曼和其研究小组在小鼠脾脏(免疫系统的组成部分)中发现了一种新类型的细胞，因其细胞膜伸出许多类似于神经细胞的树突，斯坦曼为其起名树突细胞。后来，斯坦曼又证明这些树突细胞可以激活免疫系统的T细胞以瞄准特异的病原微生物，并且阐明了获得性免疫是如何启动的机理。
免疫系统的第一道防线
研究人员在不同的动物和人身上陆续发现了类似的Toll受体，即Toll样受体(TLR)。霍夫曼发现Toll样受体在果蝇对抗真菌感染的免疫过程中起了重要作用，因为它能调控抗真菌多肽果蝇霉素的合成，而果蝇霉素能让果蝇对抗真菌感染。这种抗感染的功能首先要归功于Toll样受体识别病原微生物的能力。
越来越多的研究发现Toll样受体是一个大家族，迄今在哺乳动物及人类中已经发现的Toll样受体家族成员有13个。其中TLR1～TLR9是人类与老鼠共有，TLR10似乎只在人类中有功能，而TLR11～TLR13为小鼠所特有。现在，人们了解得比较清楚的有TLR2、TLR4、TLR5和TLR9。人的TLR家族基因分别定位在4号染色体(TLR1、2、3、6、10)，9号染色体(TLR4)，1号染色体(TLR5)，3号染色体(TLR9)，10号染色体(TLR7、8)。而且，Toll样受体可以分布在20多种细胞上，这些细胞也称为抗原递呈细胞，因为它们通过Toll样受体能感知入侵的外来微生物以及机体内变异的细胞，如癌细胞，从而启动免疫反应。
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例如，博伊特勒发现TLR4能够探测到细菌脂多糖的存在，从而促发免疫系统抗御细菌，称为免疫应答。博伊特勒等人同时发现，如果小鼠中的TLR4突变而丧失功能，小鼠就不会识别脂多糖和对脂多糖起反应。除了细菌本身和细菌的脂多糖，细菌身上的其他物质，如鞭毛蛋白、非甲基化DNA、透明质酸酶、硫酸肝素、纤维蛋白原、酵母多糖、脂蛋白、脂肽、肽聚糖和酵母多糖等(统称为抗原，也称为Toll样受体的配体)，都能够激发宿主(人)免疫应答。
由于Toll样受体扮演着免疫应答感应器的角色，它首先起到的是免疫监视和识别的作用，每种TLR可识别不同的一类抗原，也就构成了监视与识别各种不同的病原相关分子模式(PAMP)；其次Toll样受体可抗御和限制病原菌对宿主的伤害；最后Toll样受体也参与获得性(适应性)免疫反应，尽管这种反应主要是由树突细胞所引发的。
例如，L型细菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌和鼠伤寒沙门菌等都具有鞭毛蛋白，而TLR5正是根据鞭毛蛋白来识别这些细菌，并起到抑制这些细菌的作用。而TLR3能特异性地识别病毒复制的中间产物双链核糖核酸，从而激活核转录因子(NF-кB)和β干扰素(IFN-β)前体。核转录因子是由二聚体构成的转录因子家族，具有调控炎症、免疫、创伤愈合、有利细胞生存等作用。而干扰素是一类分泌性蛋白，具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节功能。由于TLR3能识别某些入侵人体的病毒的双链核糖核酸，从而可以激活核转录因子和各类干扰素来抗御病毒，也就起到了免疫作用。
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如果一个人因外伤受到感染，体内的单核巨噬细胞、树突细胞等抗原递呈细胞在膜表面的TLR就会感受入侵病原的相关分子，会识别是葡萄球菌还是链球菌，抑或是铜绿假单胞菌入侵人体，然后把信息传导到细胞核内活化核转录因子，启动核内相关基因，转导出相应的信使核糖核酸，从而合成白介素1、6、8、12，α肿瘤坏死因子(TNF-α)和γ干扰素(IFN-γ)等细胞因子并释放到细胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高，淋巴细胞浸润等，发挥攻击和消灭入侵病菌的免疫应答。
Toll样受体启动的免疫效应同样可以参与获得性(适应性)免疫反应。例如，Toll样受体可以活化树突细胞，再由树突细胞启动获得性免疫过程。
免疫系统的第二道防线
免疫系统的第二道防线是由斯坦曼首先发现的，即树突细胞被抗原激活而产生的获得性免疫应答。
树突细胞分布在人体外周组织和器官中，像哨兵一样对身体进行警戒，但是，它们处于非成熟状态，需要通过吞噬抗原并加工处理抗原后，才可以分化成熟，同时发生迁移，由外周组织通过淋巴管和血液循环进入次级淋巴器官，然后激发T细胞产生免疫应答。
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树突细胞启动的第二道免疫防线不仅可以抗御多种病原微生物的感染，而且在今天产生了一种新的可以抗御癌症的疗法，即癌症的免疫疗法。斯坦曼本人患癌也采用了由树突细胞研制的治疗性疫苗进行治疗，这类疫苗可以调动人体免疫系统对肿瘤发起攻击。同时，斯坦曼和霍夫曼、博伊特勒的发现所开启的更多研究成果也有助于治疗其他一些炎性疾病，如风湿性关节炎等。
树突细胞是最强大的抗原递呈细胞，现在的癌症治疗性疫苗就是利用树突细胞来研制，称为树突细胞疫苗。由树突细胞制成的治疗前列腺癌的疫苗Provenge已于2010年4月被美国食品和药物管理局批准用于临床试验治疗。
树突细胞被致病抗原，例如肿瘤抗原激活后，可以促进特异性的T细胞来杀死肿瘤细胞。例如，Provenge疫苗的研制首先是，把人体中的树突细胞分离和提取出来，在体外把它们暴露于一种叫做前列腺酸性磷酸酶的癌症相关蛋白中，使树突细胞致敏。然后把这些致敏树突细胞回输到病人体内，这时致敏树突细胞就会引发机体产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，有针对性地杀灭前列腺癌细胞。
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但是，由于每个人的树突细胞是不同的，因此抗癌的树突细胞疫苗需要为每个病人单独定制，这也造成了治疗费用较为昂贵。
用自己的发现治疗自己的癌症
利用树突细胞研制的疫苗不只是能治疗前列腺癌，还可以治疗其他癌症，如神经胶质瘤。美国《临床肿瘤杂志》最近发表的一篇论文指出，在接受树突细胞疫苗治疗神经胶质瘤的22名病人中，有9人在1年后仍然存活，而且病情没有恶化。
2007年，斯坦曼被诊断出患了胰腺癌后，他就意识到自己可以充当一名先行者，用自己发现的树突细胞研制的疫苗来治疗自己的癌症。斯坦曼试用的一些实验性疗法中有两种就是树突细胞疫苗治疗。阿哥斯治疗公司为斯坦曼个性化地设计了一种树突细胞疫苗以治疗他的胰腺癌。
同时，斯坦曼也寻求另一种树突细胞疫苗GVAX进行治疗。人体中有一种粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，可以刺激巨噬细胞和树突细胞等抗原递呈细胞增殖、分化和成熟。用GM-CSF基因修饰肿瘤细胞之后，可以成为一种树突细胞疫苗，称为GVAX肿瘤疫苗。GVAX肿瘤疫苗经放射线灭活后注射到患者肿瘤周围，可分泌GM-CSF，以增加局部的炎性反应，从而吸引大量多核细胞、巨噬细胞和树突细胞等聚集浸润。这些细胞能吞噬疫苗注射局部的肿瘤细胞。试验表明，GVAX肿瘤疫苗对前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏肿瘤及黑素瘤都具有抗癌活性。
因此，由斯坦曼等人发现的树突细胞启动的机体第二道免疫防线在未来可以发展成一种全新的副作用最小的疗法——免疫疗法。
尽管斯坦曼接受树突细胞疫苗治疗有一定疗效并延长了寿命，但因其癌症比较特殊，加上树突细胞疫苗还处于实验阶段，因而疗效并不特别显著。斯坦曼在诺贝尔奖评委会宣布其获得本年度生理学或医学奖的前三天去世。尽管这是一种巨大的遗憾，但他和博伊特勒、霍夫曼以及其他研究人员所发现和揭示的免疫系统的奥秘未来必将造福于更多的病人，而不只是癌症病人。
【责任编辑】张田勘, 百拇医药(郭兴)