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精子基因组揭示的生命奥秘(1)
http://www.100md.com 2013年5月1日 《百科知识》 2013年第9期
     正常男性一次排精量为1~5毫升,每毫升里含有生命种子——精子2000万~6000万个,所以世界卫生组织把一次排精的正常精子应超过2000万/毫升视为正常男性的一个重要标准。

    但是,现在男性的精子数量和质量都在下降,精子的基因也会发生缺陷,这一切是如何发生的呢?精子基因组测序和其他一些新的研究揭开了精子的一些奥秘。

    91个精子基因组的故事

    今天,研究人员广泛认为,精子基因组蕴藏着精子所有奥秘,因此,对精子的全基因组测序正成为一个重要的研究课题。

    2012年7月美国斯坦福大学的史蒂芬·夸克等人公布了他们对一名40岁美国男子的91个精子全基因组测序的结果。虽然这名男子的精子是正常的,但是在比较了这名男性的精子基因组序列后,研究人员还是发现了精子的基因组中有一些地方发生了重组,并且在这名男子的每个精子的基因组中鉴定出25~36个新的单核苷酸(基因)突变。不过,令人惊奇的是,这些基因突变在这名男性的二倍体细胞基因组中并不存在。
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    单倍体、二倍体或多倍体是指细胞中有几套染色体。单倍体就是细胞内只有一套染色体;二倍体则是有两套染色体,多倍体则是有三套或者更多套染色体。由于人的细胞染色体数目是23个,所以单倍体就指有23条染色体,二倍体就是有23对染色体。

    由于鉴定出了精子中基因突变,也意味着每名男性的精子都会有一些随机突变,这种突变既是遗传变异的一种方式,又决定了精子是否强壮和是否有竞争力,以及男性是否有生育

    力。如果一些随机突变是在基因组特定位点发生的,那么这些突变就可能产生几种有害后果,其一是这些精子无法获得卵子的青睐,因而难以孕育生命;其二,即便这些有突变的精子能与卵子结合,它们孕育的后代也会是畸形或产生遗传疾病,对新生命未来的成长带来不利,可能影响智商。

    精子的基因突变又是由精子的生成和变化特性决定的。在男性睾丸的生精管内生成的最初的生命种子是精原细胞,也是一种二倍体细胞,即有23对染色体,所以精原细胞的染色体数目与一般的体细胞染色体一样同为23对。此后,精原细胞经过发育形成初级精母细胞,初级精母细胞经过第一次减数分裂形成次级精母细胞,次级精母细胞经过第二次减数分裂形成精细胞。精细胞经过变形最终形成精子。所以,精子中的染色体都是单倍体。
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    初级精母细胞在减数分裂中只分配23条染色体到精子细胞中(女性是卵母细胞只分配23条染色体到卵子中),在这个过程产生基因组(染色体)的重组,因而可能造成基因在重组时跳跃、变序,从而产生突变。而且,由于每个精子经历多次重组,就使得精子可能有更多的突变。这种情况也随机决定了精子是否正常,是否强壮和具有竞争力。

    此后,单倍体的精子要与卵子结合后产生受精卵才会发育成新生命,而新生命中的细胞才会再次拥有全套二倍体染色体。

    99个精子基因组的启示

    当然,现在研究人员还不能详细解释精母细胞在减数分裂时会发生哪些随机突变以及突变是怎样发生的,但是另一项对一名亚洲男性99个精子全基因组的测序和分析让人们获得了更多关于精子的信息,其中就包括精子的基因突变是如何产生的一些线索。

    中国北京大学的李瑞强研究小组和美国哈佛大学的谢晓亮研究小组等合作,对一名亚洲男性的99个精子进行了单细胞全基因组DNA扩增,并且利用一种二代测序技术——高通量测序技术对每个精子分别进行了一倍深度的测序,发现初级精母细胞减数分裂时发生的基因片段交叉重组的重组率和重组发生的位置是造成精子基因突变的重要原因。
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    对这名亚洲男子99个精子进行的基因组测序是迄今定位精度最高的精子的全基因组测序。初级精母细胞在第一次减数分裂过程中染色体会复制一次,复制后的每个染色体都含有两条姐妹染色单体,并且并列在一起,由同一个着丝点连接,然后联会,形成四分体,在四分体时期进行基因交叉互换,并减数分裂,形成两个新细胞。然后两个新细胞再减数分裂一次,形成4个新细胞(见图)。

    减数分裂示意图:

    研究人员发现,精子基因的重组率在整个基因组中并非均匀分布,而是散布在一些狭小的区域内。同时,不同物种的精子和相同物种的不同个体,如不同的男性之间,初级精母细胞在减数分裂时期的基因重组都可能存在明显的差别,这个期间同源染色体之间发生的片段交叉重组是分离男性遗传物质的关键时刻,也是产生基因组多态性的重要时候。

    对单个精子的全基因组测序分析后发现,平均每个精子中基因的重组交叉个数约为26.6个 。而且,精子的基因重组率的分布在百万碱
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    基尺度范围内与群体的重组率分布基本上是一致的,并且在个人水平上基因的重组率也有降低的趋势。换句话说,一个种族内的任何男性的基因重组率基本上代表这个种族或群体男性的基因重组率,因此,研究人员认为,这表明在精子生成过程中的基因重组现象是由分子机制决定的,而非自然选择的结果。

    此外,对这名亚洲男性99个精子的全基因组测序也发现,约5%的精子是有缺陷的,表现为精子的染色体为非整倍体。例如,一些染色体(如21号染色体)出现三倍体,这种精子尽管也有竞争力并让卵子受精,但是会造成后代先天性出生缺陷。

    根据精子全基因组的测序,将来可能会改进人类的生育。例如,对于无生育能力或生育能力差的男子,可以通过精子全基因组的测序挑选到质量好的精子进行人工妊娠。

    精子数量和质量的降低

    如果说男性精母细胞减数分裂造成的基因重组过程可以造成一些精子的质量问题,那么精子的数量和其他质量问题,如精子活动能力低下、死精等也是影响精子竞争力和男性生育能力的重要因素。

    全球男性精子数量和质量下降的说法早在20世纪90年代就提出了。然而,中国男性精子数量和质量下降的程度更令人惊心。几年前国家人口和计划生育委员会科学技术研究所公布的一项数据表明,与60年前中国男性相比,现在的中国男性每毫升精液的精子密度已经由1.31亿个下降到0.5亿个,减少了62%。, http://www.100md.com(王晓冰)
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