肿瘤免疫疗法的原理和争议(1)
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21岁的大学生魏则西在武警北京总队第二医院进行树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞(DC-CIK)治疗(肿瘤免疫疗法的一种)后死亡，引发了人们对肿瘤免疫疗法的关注。肿瘤免疫疗法是什么疗法，原理是什么，有多大效果？
肿瘤免疫疗法的机理
肿瘤免疫疗法指的是，以肿瘤抗原刺激机体内在的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防肿瘤复发的治疗方法。
肿瘤免疫疗法有很多种，也有多种叫法，如生物细胞免疫疗法、过继性免疫疗法、肿瘤疫苗和免疫调节剂等，但都可统称为肿瘤免疫疗法。其中，过继性免疫疗法是目前应用得比较多，但在治疗效果上良莠不齐，在国内管理上比较混乱的一大类。
过继性免疫治疗是把病人的免疫细胞(各种淋巴细胞)分离、体外激活并回输到病人体内以攻击肿瘤，实际上就是回输经过改造或修饰的抗原特异性或抗原非特异性淋巴细胞。这些细胞要么增强了对肿瘤细胞的杀伤力，要么能增强对肿瘤细胞的识别能力并引导其他免疫细胞对肿瘤细胞进行杀伤。
这些细胞包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、细胞因子激活的杀伤细胞(CIK)、树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞(DC-CIK)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK和NKT)、T细胞抗原受体T细胞(TCR-T)、γδT细胞(其TCR由γ和δ链组成)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等。
肿瘤免疫细胞治疗从提出概念到如今已有20年的历史，这期间肿瘤免疫疗法的技术发展大致可以分为四个阶段：一是淋巴因子激活的杀伤细胞疗法(LAK);二是细胞因子激活的杀伤细胞(CIK)和自然杀伤细胞(NK)疗法;三是树突细胞-细胞因子激活的杀伤细胞(DC-CIK)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)疗法;四是嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。由于CAR-T的靶向性明确，因此现在被视为比较有前景的肿瘤免疫疗法。
从理论上来看，肿瘤免疫疗法有一些独特的优点：一是通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，与手术、放疗相比，作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤;二是肿瘤免疫疗法通过调动机体自身的力量达到抗肿瘤作用，与放疗和化疗相比，副作用比较小。所以，肿瘤免疫疗法又被视为继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。
肿瘤免疫疗法的特点是通过肿瘤表达的抗原去刺激机体的免疫系统，但是部分肿瘤表达的抗原又是自身组织的正常成分，所以肿瘤免疫疗法可能打破自身免疫耐受而导致自身免疫疾病的发生。
当然，最重要的是，肿瘤免疫疗法迄今只有例数较少的人体试验治疗，还达不到临床医学要求的循证治疗的结果，因此效果并不确定，欧美国家并不像中国这样把肿瘤免疫疗法当作常规疗法用于临床治疗。
DC-CIK疗法的争议
在中国目前使用得较多的是DC-CIK疗法，但正是这一治疗最后导致了魏则西的死亡，由此让DC-CIK疗法深陷争议，当然，对于其他肿瘤免疫疗法也有争议。
DC-CIK疗法的原理是，通过树突细胞刺激的细胞因子激活的杀伤细胞来杀伤肿瘤细胞。树突细胞是已知机体内抗原呈递能力最强的细胞，通过对肿瘤抗原的摄取和抗原提呈，可以有效诱导及活化免疫效应细胞，从而介导强大的特异性肿瘤免疫攻击力。树突细胞能诱导产生大量效应T细胞(细胞因子激活的杀伤细胞)，启动T细胞迁移至肿瘤部位，同时保持T细胞在肿瘤部位的长期存在，而且树突细胞还有抑制肿瘤血管生成的作用。
细胞因子激活的杀伤细胞是一种新的免疫活性细胞，最初是指在正常人体外周血中只占1%～5%的cd3+、cd56+T淋巴细胞。目前国内外制备的用于过继性免疫治疗的细胞因子激活的杀伤细胞实际上是体外扩增出的以cd3+、cd56+、cd8+为主的异质性细胞群。该细胞群是在多种细胞因子如白细胞介素2(ILl-2)、γ干扰素(IFN)和某些单克隆抗体的刺激下，由从外周血、骨髓或脐血中分离出来的单个核细胞在体外培养扩增而成。细胞因子激活的杀伤细胞是高细胞毒性的细胞(杀伤细胞)，兼有T淋巴细胞强大的肿瘤杀伤活性和自然杀伤细胞(NK)的非主要组织相容性复合物(MHC)限制性杀伤肿瘤细胞的特点，可以提高杀伤肿瘤细胞的效果。
树突细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应，细胞因子激活的杀伤细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的树突细胞与细胞因子激活的杀伤细胞有机结合(DC-CIK)能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。拉尔夫·斯坦曼
但是，对于肿瘤的免疫治疗，尤其是DC-CIK疗法业内有不同的争论。一个说法是，这是被美国淘汰或弃之不用的，但是一些研究人员认为DC-CIK疗法还是有效的，至少对部分肿瘤有效，而且有的疗效还比较好。例如，日本研究人员发表于英国《柳叶刀》杂志上的一篇文章表明，肝癌术后应用细胞因子激活的杀伤细胞治疗的患者术后复发率降低18%，5年复发率降低16%。天津市肿瘤医院联合应用CIK细胞治疗晚期肾癌，患者中位生存期达到46个月，但单纯应用IL-2联合干扰素治疗的患者中位生存时间为19个月。
这些研究说明DC-CIK等肿瘤免疫疗法是有一定疗效的，但是疗效有多大，是否对于所有肿瘤都有效，都需要更多的研究来证明。而且，最重要的是目前肿瘤免疫疗法的临床治疗样本少，缺乏多中心随机临床试验的结果。因此，根据循证医学的原则，肿瘤免疫疗法只是一种处于试验性阶段的疗法。 (李芸芸)