阿尔茨海默病之谜(1)
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1901年，51岁的奥古斯特被阿诺斯·阿尔茨海默医生诊断为痴呆症，1910年，德国精神病学家埃米尔·克雷佩林在《精神病学》教材中将阿尔茨海默发现的这种疾病命名为阿尔茨海默病，即老年性痴呆。
患者越来越多
100多年来，尽管人类对阿尔茨海默病有了较多的认识，但在本质上对该病还是了解不多，尤其是对该病发生的原因认识不深入，更不全面，因而预防和治疗的效果并不理想。今天，患这种病的人越来越多。
目前全球范围内约有4400万人患阿尔茨海默病，每年的医疗费用已达到2000亿美元，由于当前阿尔茨海默病治疗的选择仅限于疗效欠佳的对症治疗药物，该病患者总数预计在2030年将达到7500万，在2050年将达到1.35亿，治疗费用更将达到12000亿美元。
美国阿尔茨海默病联盟统计，2015年美国有500万人被确诊为阿尔茨海默病，预计到2050年这一数字将上升到1400万，而且阿尔茨海默病已经成为美国公民的第六大杀手。在美国，65岁以上老年人阿尔茨海默病发病率为12.5%，85岁以上老年人的发病率高达40%。目前的研究表明，美国65岁以上的阿尔茨海默病患者中，三分之二以上为女性;同时，从统计结果来看，非洲裔和西班牙裔美国人更容易患阿尔茨海默病。
在中国，阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，同时也是发病人数全球增速最快的国家及地区之一。中国目前的阿尔茨海默病患者数据尚未更新，最确切的统计截至2010年。2013年6月，英国《柳叶刀》杂志发表了一个由跨国合作团队完成的中国阿尔茨海默病和其他类型痴呆症流行病学调查的荟萃分析，结果显示，2010年中国有919万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病患者为569万。但是在20年前的1990年，中国痴呆症患者为368万人，其中阿尔茨海默病仅有193万人。按照这个速度进展，到2020年，中国阿尔茨海默病患者人数将达到893万。
阿尔茨海默病与年龄有关，年龄越大，患病者越多。调查发现，中国65岁以上老年人发病率为5.6%，85岁以上的老年人发病率高达20%。现在，随着世界人口平均预期寿命的提高，阿尔茨海默病的发病人数会更多。
世界卫生组织于2016年5月19日发布《世界卫生统计2016》报告称，过去15年全球人均预期寿命提高了5岁。其中日本女性和瑞士男性平均预期寿命最长，分别为86.8岁和81.3岁，中国人的平均预期寿命为76.1岁。这也意味着，未来中国的阿尔茨海默病发病率至少会达到10%以上，而且伴随中国老年人口达到峰值，阿尔茨海默病患病人数也将到达高峰。
疾病的根源
多年来，研究人员根据阿尔茨海默病的表现提出了多种致病机理假说，其中一个是老化，即衰老导致大脑结构萎缩或病变，从而诱发痴呆。尽管这一学说并未触及阿尔茨海默病的分子基础，但也提出了一个不容忽视的原因，大部分痴呆确实是在老年后发生的。
衰老当然不是导致阿尔茨海默病的直接原因，但是衰老肯定与该病有关，或者是该病的诱发因素，因此是一个极大的风险因子。对于65岁以上的老年人而言，每增加5岁，患病的风险翻一番;到85岁时，老年人患阿尔茨海默病的风险更接近50%。同时，统计发现，家庭成员中有阿尔茨海默病患者的成员，患病的风险更高，而且表现出患病成员越多，风险越高的趋势。
但是，阿尔茨海默病的种种病理特征，如老年斑、神经元纤维缠结和基底前脑胆碱能神经元丢失等，促使研究人员进行了更多的研究，提出了该病发生的多种机理假说，如皮质胆碱能神经元递质功能紊乱、1号染色体上的跨膜蛋白早老素2(PS2)基因突变、位于19号染色体上的载脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多态性异常和淀粉样蛋白级联反应假说等。
仅仅是追踪该病的遗传致病基因目前就有4个发现，并证明这些基因的变异与阿尔茨海默病的遗传和发病风险有关。这些基因包括，1987年发现的编码淀粉样前体蛋白(APP)基因，这是第一个与早发型遗传性阿尔茨海默病有关的基因，基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸，由谷氨酸变为谷氨酰胺。以后又在第二个早发型阿尔茨海默病家系发现717号密码子由缬氨酸变为甘氨酸的突变;1992年发现第二个与早发型遗传性阿尔茨海默病有关的基因早老素1(PS1，位于14号染色体，70%～80%早发型阿尔茨海默病由该基因突变引起);1993年发现编码早老素2(PS2，位于1号染色体上)的基因也与遗传性阿尔茨海默病有关;同时，1993年也发现载脂蛋白(Apo E4)基因突变会增加患阿尔茨海默病的风险。
尽管有上述方方面面的发现，但β淀粉样蛋白(Aβ)沉积还是目前较为广泛接受的一个假说。这个观点认为，β淀粉样蛋白的沉积是阿尔茨海默病的始发因素，神经元纤维缠结和神经元的缺失是继发性改变。β淀粉样蛋白又有前体蛋白(APP)。根据这一假说，减少β淀粉样蛋白的药物和治疗措施应当对该病有显著疗效。
尽管在动物试验中观察到这类药物有效，但在临床中这种疗法并未显示出多少疗效。由此也让人们怀疑β淀粉样蛋白沉积是否为阿尔茨海默病的病因。
用治疗来试错
上述种种揭开阿尔茨海默病病因和病理的假说需要基础和临床试验来证实，面对这种疾病，研究人员采用了比较直接的以药物治疗的方式来试错，也即对病人服用通过动物试验有效的一些药物来查明，阿尔茨海默病的病因何在。
由于在解剖去世的阿尔茨海默病患者的大脑时发现了β淀粉样蛋白的大量堆积，因此研究人员推论大脑中堆积的β淀粉样蛋白造成人的多种痴呆症状，如记忆障碍、失语、失用、失认等。基于这种假说，研究人员采用抗β淀粉样蛋白的抗体药物(单抗)来查证β淀粉样蛋白是否为阿尔茨海默病的主要病因。 (王一凡)