2016年诺贝尔生理学或医学奖：细胞自噬机理(1)
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2016年10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖委员会宣布，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，因为他发现了细胞自噬的机理。大隅良典独自获得800万瑞典克朗(约合人民币625万元)奖金。
细胞自噬是什么？
自噬是细胞内的一种“自食”现象。细胞自噬已经被研究人员研究了60多年，目前的定义是，细胞自噬是指生物膜(大部分表现为双层膜，有时多层或单层)包裹部分细胞质和细胞内需要降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与内涵体形成自噬内涵体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。
通俗地讲，细胞自噬就是细胞的自我吞噬，通常发生在细胞或者机体缺乏能量、或受到环境胁迫，如缺乏氨基酸、缺氧的情况下，细胞里会产生双层膜结构，包裹自己的一部分细胞器，运送到溶酶体进行降解。
自噬的出现是因为细胞在新陈代谢过程中会不断产生受损伤的细胞器，如受损的线粒体、蛋白质聚合体等，这就需要细胞清理它们。通过自噬作用，组织和细胞对自身不断地清理，以保持细胞的稳态平衡。这个作用有点像人用吸尘器清洁卫生，用以吸收室内各种脏东西，从而保持室内清洁和干净。
自噬这个单词源于希腊语，希腊语单词前缀auto意为“自我”，另一个希腊语单词phagein意为“吞食”，二者组合成一个词就是自我吞噬。最早研究细胞自噬并提出这一概念的并非大隅良典，而是比利时科学家杜夫。他在20世纪50年代通过电镜观察细胞的内部情况时，发现了溶酶体，是细胞内的一种细胞器，其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。与此同时，他也发现了自噬现象，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、电子显微镜专家克洛德和帕拉迪分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。
细胞中有三种类型的自噬：大自噬、小自噬和伴侣介导的自噬。大自噬始于杯状双层隔离膜的形成(也称为自噬膜或隔离膜)。隔离膜合闭形成一个成熟的囊泡，如自噬体，最终与溶酶体融合，使自噬体的内容物被溶酶体水解酶降解。通常溶酶体被认为是作用于寿命较长的蛋白的降解。
小自噬则直接通过溶酶体膜的内陷、突出和分离来吞噬细胞质。伴侣介导的细胞自噬则是直接通过溶酶体伴侣——溶酶体膜受体HSC70和LAMP-2A运输未折叠蛋白到溶酶体中进行降解。在这三种自噬中，大自噬是最普遍的，常被简称并指代自噬。
细胞自噬与细胞凋亡(即细胞自杀)有相似处，也相辅相成，二者共用相同的刺激因素和调节蛋白，但是诱发阈值和门槛不同，它们是如何转换和协调的目前还不清楚。细胞凋亡机理的研究结果已经获得2002年的诺贝尔生理学或医学奖(英国的悉尼·布雷内、美国的罗伯特·霍维茨和英国的约翰·苏尔斯顿共同获奖，因为他们发现了器官发育和程序性细胞死亡即细胞凋亡过程中的基因调节作用)。
另一方面，20世纪七八十年代，研究人员也发现了另一种与细胞自噬相似的蛋白质降解(死亡)的现象。一种被称为泛素的多肽在需要能量的蛋白质降解过程中扮演着重要角色。这种多肽由76个氨基酸组成，最初是从小牛的胰脏中分离出来的。它就像标签一样，被贴上标签的蛋白质会被运送到细胞内的“垃圾处理厂”(溶酶体)中被降解。由于这一机理的发现，以色列的阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科、美国的欧文·罗斯三人共同获得2004年的诺贝尔化学奖。
但是，蛋白质降解的机理并不能解释细胞是如何降解大的蛋白复合体和其他废弃的细胞器的，细胞自噬机理的发现则能解释这一切。因此，今天，继蛋白质降解后，细胞凋亡和细胞自噬成为细胞生物学研究最热门的研究领域。
为何大隅良典独自获奖？
按照近年来诺贝尔生理学或医学奖的惯例，是三人或二人获奖，而且在细胞自噬研究中，至少还有另外几人的研究也具有独创性和重要意义，但此次却是大隅良典独自获奖。这意味着，诺贝尔奖委员会认为大隅良典的发现更重要和更有创新。
大隅良典最早是在1992年的《细胞生物学杂志》(119卷第2期)上发表了发现酵母细胞自噬现象的论文，此后，又在1997年克隆了第一个酵母自噬基因(ATG)，命名为ATG1，以及在2000年参与克隆了目前广泛使用的自噬标志物LC3。迄今研究人员已经发现并克隆了40多个ATG基因。
1998年美国研究人员也在细胞自噬研究中获得重大发现，美国西南医学中心的贝思·莱文研究小组克隆了第一个哺乳动物自噬基因，命名为Beclin 1，后者实际上是一个抑癌基因，是通过调节细胞自噬的过程来实现抑癌功能。
美国密歇根大学的丹尼尔·克利昂斯基也在酵母模型的自噬研究中获得重大成果，1996年在研究蛋白从细胞质到溶酶体的定位过程中，发现这一过程和细胞自噬采用了同样的基因，因而促发了在后来发现一系列细胞自噬的调节基因。
如果说大隅良典的研究与其他研究人员有什么区别，以致诺贝尔奖委员会对其研究青睐有加，就在于他设计了不同的研究模式，直观地观察到细胞自噬现象和克隆自噬基因，并能合理和圆满地解释这一现象。
1988年，大隅良典任东京大学教养学部副教授，在博士毕业后15年拥有了自己的实验室，并且选择对酵母液泡降解机制进行深入研究，因为之前还没有任何人开展这样的研究。液泡是一种充满细胞液的细胞器，是植物细胞的主要成分，约占植物细胞体积的90%，1980年代液泡被简单地视为惰性细胞器和废物存储库。
促使大隅良典选择这一研究内容的原因主要是要完成他此前未竟的探索。在美国洛克菲勒大学进行博士后研究期间(1974～1977)，他曾试图分离出酵母细胞核，但在离心管的顶层无意发现了一层明显的细胞器，这就是酵母液泡，这些成分原本是要被抛弃的，但他认为这种物质既然是酵母的细胞器，相当于人类细胞中的溶酶体，不会没有功能和作用。 (王晓冰)