艾滋病的突破口(2)
中国研发的HIV融合抑制剂艾博卫泰于2014年2月陆续在全国12个临床中心启动Ⅲ期临床试验。该药的原理是，通过阻断HIV与靶细胞(T细胞)膜的融合而抑制HIV进入靶细胞，能在感染初始环节阻断病毒复制周期，最大的优点在于，将病人每天服药改变为每周1次注射。这种注射一次管一周的新药是世界上首个申报新药，也是原创的抗艾滋病长效注射剂。
该药中期试验数据显示，一个主要和三个次要试验终点指标全部提前达到预期，其中80.4%试验组患者血液中HIV被抑制到低于检测灵敏度(50拷贝/毫升)。另外三项疗效指标，包括有效治疗百分比、病毒浓度绝对值下降幅度以及免疫力提高也全部达标。国家食品药品监督管理总局于2016年7月18日受理该药的新药申请，随后启动了优先审核程序。这也意味着，该药一旦上市，比现有的每天用药的方式更为便捷，也会更受欢迎。
另外，比利时鲁汶大学的研究人员研发了另一种药物，可以让感染者和发病者在一段时间不再服用抗逆转录病毒药物，同时也为研究根治艾滋病的药物提供了线索。鲁汶大学的迪拜斯等人发现，艾滋病病毒可以利用LEDGF细胞蛋白作为一种抓钩，将HIV吸附于患者T细胞的DNA特殊位点，随后HIV就会开始繁殖并且使得患者越来越虚弱。
根据这个特点，2010年就有研究人员研发了一种名为LEDGINs的抑制剂，可以阻断HIV的这种“抓钩”效应，从而使得HIV无法吸附到T细胞的DNA上。现在，鲁汶大学的研究员通过研究又发现，利用LEDGINs抑制剂进行治疗时，HIV也会定位到T细胞DNA的其他位点，但不会进行复制。因此，如果利用LEDGINs抑制劑和抗逆转录病毒药物进行治疗，不仅可以抑制HIV的整合作用，还可以确保患者在抗逆转录病毒药物疗法停止后让HIV无法继续进行复制。
当然，这是在细胞培养物上得出的研究结果，还需要在小鼠和人类临床试验中进行验证，如果有效，则可以结合服用抗逆转录病毒药物来进行治疗。并且，今后也可以研发类似LEDGINs的抑制剂，以抑制HIV进入T细胞。
新疫苗与新希望
人类要彻底征服艾滋病，一是要有药物根除HIV，二是要有疫苗全面预防。前一点困难重重，人类还做不到。因为，HIV会在宿主体内随环境的变化而变化，识别和攻击HIV的药物与疫苗要么是找不到HIV，要么是因为打击HIV的力度不够而难以奏效。
不过，从预防重于治疗的理念出发，研发出能防止HIV感染的疫苗将是征服艾滋病的首选措施。
艾滋病疫苗的研究也并非没有进展，但由于HIV的易变性，迄今并未有太大的突破。2009年，在泰国完成的艾滋病疫苗RV144的三年半临床试验表明，RV144只对31%的人提供
保护，这是迄今第一种能为部分人提供保护效果的艾滋病疫苗。
现在，在RV144基础上改进的疫苗HVTN702已经在南非启动临床试验，将招募5400名18～35岁感染风险高的健康成年人参与。HVTN702针对南部非洲流行的HIV亚型进行了适应性改变，每名参与者一年接种5次，随机分配接种疫苗或安慰剂，研究结果将在2020年底公布。
如果这一疫苗能获得比RV144更好的效果，哪怕能对50%的人提供保护，也将是人类彻底征服艾滋病的最大突破。此前，一项涉及200多人的小型研究证明，HVTN702可在人体中安全使用。
另一方面，研发艾滋病疫苗的一个关键点是，如何针对HIV的突变性来设计疫苗。现在，美国波士顿儿童医院等机构的研究人员对小鼠研究发现，如果能够开发出可以产生广泛中和性抗体来抵御任何突变的HIV病毒株，就有可能加快艾滋病疫苗的研发。
HIV可以频繁改变其外壳蛋白成分，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用。但是，有约1%的HIV感染者如果暴露于HIV的时间较长，其机体能产生广泛中和性抗体(bnAbs)，可抵抗不同的HIV毒株。这个过程是，人体首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，慢慢变成具有保护性的抗体。因此，如果有疫苗能促进广泛中和性抗体的产生，就是一种很好的疫苗。
为了弄清广泛中和性抗体产生的过程和原理，波士顿儿童医院的弗雷德里克·阿尔特博士等人设计了一种人源化的具有高度生理学特性的小鼠模型来进行探讨。在此前的研究中，研究人员发现，抗体基因能够通过名为V、D、J片段的结构部件来进行组装，通过多种V-D-J组合方式，机体的B淋巴细胞能够产生大量不同抗体来识别HIV和其他外来入侵者，当B细胞识别病原体后，通常会以连续的步骤来突变V-D-J序列，从而使得子代B细胞产生足够强大的抗体。
研究人员在阐明了抵御HIV的广泛中和性抗体的结构后认为，V-D-J组合能够产生抗体前体，随后研究人员将相应的DNA插入到了小鼠的胚胎干细胞中。之后，研究人员对修饰后的胚胎干细胞进行处理，通过将人类广泛中和性抗体V的前体同多种D或J片段进行组合，快速制造出基因工程小鼠，这些小鼠机体的B细胞中能够组装高度多样化的HIV抗体前体。
随后，研究人员让小鼠连续暴露于一系列特殊设计的HIV抗原，当小鼠开始制造未成熟的“祖辈”抗体时，连续的接种免疫就能够促进小鼠机体的B细胞产生足够量的多样化有效的人源化抗体，这些抗体最终能够中和某些HIV病毒株。
这个研究表明，可以不通过小鼠交配产生的后代来制造广泛中和性抗体，而是通过基因工程帮助研究人员快速剔除并且替换细胞中的基因元件来产生B细胞的改变，因此能够利用中间抗体基因对小鼠模型进行快速重编程，并且将其暴露于新型抗原中，快速产生新一代广泛中和性抗体。而广泛中和性抗体对于研发抗HIV的新型疫苗非常关键。
同时，瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员也发现，有些因素可导致人体形成广泛中和性抗体，如果加以利用，可以成为开发HIV疫苗的新途径。例如，HIV的不同亚型对形成的抗体类型产生较强的影响。HIV亚型B更可能导致靶向HIV表面上结合到人免疫细胞上的一个区域，即CD4结合位点。相比之下，非亚型B的HIV偏好产生结合到HIV突起(V2聚糖)的一个糖组分上的抗体。因此，依赖于HIV病毒亚型，HIV病毒外壳上的特异性结构特征影响这些抗体的结合特异性。
研究人员认为，弄清这些问题，有助于研发出疫苗，疫苗则可以快速刺激机体产生大量的广泛中和性抗体，抗御HIV。
【责任编辑】张田勘 (秋水)
该药中期试验数据显示，一个主要和三个次要试验终点指标全部提前达到预期，其中80.4%试验组患者血液中HIV被抑制到低于检测灵敏度(50拷贝/毫升)。另外三项疗效指标，包括有效治疗百分比、病毒浓度绝对值下降幅度以及免疫力提高也全部达标。国家食品药品监督管理总局于2016年7月18日受理该药的新药申请，随后启动了优先审核程序。这也意味着，该药一旦上市，比现有的每天用药的方式更为便捷，也会更受欢迎。
另外，比利时鲁汶大学的研究人员研发了另一种药物，可以让感染者和发病者在一段时间不再服用抗逆转录病毒药物，同时也为研究根治艾滋病的药物提供了线索。鲁汶大学的迪拜斯等人发现，艾滋病病毒可以利用LEDGF细胞蛋白作为一种抓钩，将HIV吸附于患者T细胞的DNA特殊位点，随后HIV就会开始繁殖并且使得患者越来越虚弱。
根据这个特点，2010年就有研究人员研发了一种名为LEDGINs的抑制剂，可以阻断HIV的这种“抓钩”效应，从而使得HIV无法吸附到T细胞的DNA上。现在，鲁汶大学的研究员通过研究又发现，利用LEDGINs抑制剂进行治疗时，HIV也会定位到T细胞DNA的其他位点，但不会进行复制。因此，如果利用LEDGINs抑制劑和抗逆转录病毒药物进行治疗，不仅可以抑制HIV的整合作用，还可以确保患者在抗逆转录病毒药物疗法停止后让HIV无法继续进行复制。
当然，这是在细胞培养物上得出的研究结果，还需要在小鼠和人类临床试验中进行验证，如果有效，则可以结合服用抗逆转录病毒药物来进行治疗。并且，今后也可以研发类似LEDGINs的抑制剂，以抑制HIV进入T细胞。
新疫苗与新希望
人类要彻底征服艾滋病，一是要有药物根除HIV，二是要有疫苗全面预防。前一点困难重重，人类还做不到。因为，HIV会在宿主体内随环境的变化而变化，识别和攻击HIV的药物与疫苗要么是找不到HIV，要么是因为打击HIV的力度不够而难以奏效。
不过，从预防重于治疗的理念出发，研发出能防止HIV感染的疫苗将是征服艾滋病的首选措施。
艾滋病疫苗的研究也并非没有进展，但由于HIV的易变性，迄今并未有太大的突破。2009年，在泰国完成的艾滋病疫苗RV144的三年半临床试验表明，RV144只对31%的人提供
保护，这是迄今第一种能为部分人提供保护效果的艾滋病疫苗。
现在，在RV144基础上改进的疫苗HVTN702已经在南非启动临床试验，将招募5400名18～35岁感染风险高的健康成年人参与。HVTN702针对南部非洲流行的HIV亚型进行了适应性改变，每名参与者一年接种5次，随机分配接种疫苗或安慰剂，研究结果将在2020年底公布。
如果这一疫苗能获得比RV144更好的效果，哪怕能对50%的人提供保护，也将是人类彻底征服艾滋病的最大突破。此前，一项涉及200多人的小型研究证明，HVTN702可在人体中安全使用。
另一方面，研发艾滋病疫苗的一个关键点是，如何针对HIV的突变性来设计疫苗。现在，美国波士顿儿童医院等机构的研究人员对小鼠研究发现，如果能够开发出可以产生广泛中和性抗体来抵御任何突变的HIV病毒株，就有可能加快艾滋病疫苗的研发。
HIV可以频繁改变其外壳蛋白成分，从而有效躲避人类免疫系统的中和作用。但是，有约1%的HIV感染者如果暴露于HIV的时间较长，其机体能产生广泛中和性抗体(bnAbs)，可抵抗不同的HIV毒株。这个过程是，人体首先会制造出前体抗体，随后这些抗体会通过突变和自然选择来成熟，慢慢变成具有保护性的抗体。因此，如果有疫苗能促进广泛中和性抗体的产生，就是一种很好的疫苗。
为了弄清广泛中和性抗体产生的过程和原理，波士顿儿童医院的弗雷德里克·阿尔特博士等人设计了一种人源化的具有高度生理学特性的小鼠模型来进行探讨。在此前的研究中，研究人员发现，抗体基因能够通过名为V、D、J片段的结构部件来进行组装，通过多种V-D-J组合方式，机体的B淋巴细胞能够产生大量不同抗体来识别HIV和其他外来入侵者，当B细胞识别病原体后，通常会以连续的步骤来突变V-D-J序列，从而使得子代B细胞产生足够强大的抗体。
研究人员在阐明了抵御HIV的广泛中和性抗体的结构后认为，V-D-J组合能够产生抗体前体，随后研究人员将相应的DNA插入到了小鼠的胚胎干细胞中。之后，研究人员对修饰后的胚胎干细胞进行处理，通过将人类广泛中和性抗体V的前体同多种D或J片段进行组合，快速制造出基因工程小鼠，这些小鼠机体的B细胞中能够组装高度多样化的HIV抗体前体。
随后，研究人员让小鼠连续暴露于一系列特殊设计的HIV抗原，当小鼠开始制造未成熟的“祖辈”抗体时，连续的接种免疫就能够促进小鼠机体的B细胞产生足够量的多样化有效的人源化抗体，这些抗体最终能够中和某些HIV病毒株。
这个研究表明，可以不通过小鼠交配产生的后代来制造广泛中和性抗体，而是通过基因工程帮助研究人员快速剔除并且替换细胞中的基因元件来产生B细胞的改变，因此能够利用中间抗体基因对小鼠模型进行快速重编程，并且将其暴露于新型抗原中，快速产生新一代广泛中和性抗体。而广泛中和性抗体对于研发抗HIV的新型疫苗非常关键。
同时，瑞士苏黎世大学和苏黎世大学医院的研究人员也发现，有些因素可导致人体形成广泛中和性抗体，如果加以利用，可以成为开发HIV疫苗的新途径。例如，HIV的不同亚型对形成的抗体类型产生较强的影响。HIV亚型B更可能导致靶向HIV表面上结合到人免疫细胞上的一个区域，即CD4结合位点。相比之下，非亚型B的HIV偏好产生结合到HIV突起(V2聚糖)的一个糖组分上的抗体。因此，依赖于HIV病毒亚型，HIV病毒外壳上的特异性结构特征影响这些抗体的结合特异性。
研究人员认为，弄清这些问题，有助于研发出疫苗，疫苗则可以快速刺激机体产生大量的广泛中和性抗体，抗御HIV。
【责任编辑】张田勘 (秋水)