阿司匹林的故事(2)
对于易形成血栓的高危人群来说，低剂量阿司匹林可以预防血栓形成，促进心脏健康。但是，药物都有副作用，抗凝血固然可以预防血栓形成，也会导致出血现象，特别是对有胃部溃疡的人来说，风险更大。
因为阿司匹林有这样的副作用，就不能作为预防血栓的药物使用吗？其实这是误解。世界上并不存在没有副作用的药物。药物使用的基本原则是，利益必须大于风险。对于不同个体，同一种药的利益和风险比率是不一样的。对于无心脏病史和血栓史的人来说，阿司匹林带来的利益不一定高于风险，而对于心脏病和血栓高危人群来说，阿司匹林带来的利益很可能高于风险。具体属于何种情况，患者说了不算，必须由医生判定。美国心脏协会建议70岁以下有心脏病或者血栓史的患者，应该遵照医生建议决定是否每日服用低剂量阿司匹林。
这一系列研究阐明了阿司匹林的工作机理，为其疗效提供了理论基础。事情到这里就结束了吗？当然不会，因为科学研究是没有尽头的。
, 百拇医药
人体内最常见的COX有两种：COX1和COX2。COX1主要在正常生理状态下起作用，维持生物稳态。COX2主要在病理状态下(如炎症和癌症)被诱导表达。但是，这两种酶的作用并不是泾渭分明的，而是互有重叠。
有了这些认识，科学家们又有了新的研究思路：利用阿司匹林同时抑制这两种酶的活性并非最佳的抑制方式，因为既然COX2的表达和疾病密切相关，如果找到一种只抑制COX2却不抑制COX1的化合物，不就可以既控制病情，又不影响COX1的生物稳态功能，从而减少副作用吗？
COX2于1988年被发现，20世纪90年代出现了COX2选择性抑制剂的研发热潮。默克公司的COX2抑制剂Vioxx于1999年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用以治疗关节炎和止痛。上市5年之后，临床数据表明该药物有增加心脏病的风险。默克公司于2004年从市场上撤回Vioxx。
Vioxx到底哪里出问题了？答案仍然与PGI2有关。原来COX2虽然在很多情况下是被疾病诱导表达，但并不代表正常情况下就“坚决”不表达，例如，形成血管壁的内皮细胞就含COX2。抑制这些COX2的结果是导致PGI2下降。前面说过，PGI2可以舒张血管并抑制血栓，因此PGI2下降容易引发血栓。更糟糕的是，COX2抑制剂并不能抑制COX1，因而不会减少血小板中COX1合成的血栓素A2。这两个因素放到一起，大家就可以看到，低剂量阿司匹林通过抑制血栓素A2而不抑制PGI2从而防止血栓和心肌梗死，COX2抑制剂的作用正相反，于是引发心脏疾病就不奇怪了。
, 百拇医药
今年6月《柳叶刀》上发表的一项研究表明，阿司匹林能降低林奇综合征患者罹患直肠癌的概率。阿司匹林是如何预防直肠癌的？其作用机理又是什么呢？
阿司匹林的作用机理有两部分，一部分和COX相关，另一部分和COX无关。难道阿司匹林还有和COX无关的功能吗？答案是肯定的。
阿司匹林对COX的抑制似乎完美地解释了其疗效，听起来相当圆满。但是药物的药理是复杂的，很少如此“单线条”。有心的读者可能已经注意到了，阿司匹林的前体水杨酸中并没有乙酰基，乙酰基是菲利克斯·霍夫曼后加上去的。既然乙酰基在COX的抑制中如此重要，那么，没有乙酰基的水杨酸的抗炎功能又是从哪里来的？
实验证明，水杨酸确实没有抑制COX活性的功能。进一步的研究发现，水杨酸可以抑制COX基因的转录，从而防止COX蛋白质的合成。所以水杨酸和阿司匹林，一个降低COX的“出生率”，另一个剥夺“生”下来的COX的劳动能力，在抗炎的道路上殊途同归。阿司匹林进入人体内后，一部分会降解成水杨酸，所以实际上是阿司匹林和水杨酸的混合物在人体内发挥作用。
, http://www.100md.com
现在，我们再回到直腸癌，先来看看和COX相关的预防直肠癌的机制。直肠癌细胞中的基因突变导致蛋白质表达的变化，使得很多本来含量很低的蛋白质水平上升，其中就有COX2，其直接结果是形成PGE2。PGE2抑制细胞凋亡，刺激细胞分裂，刺激血管合成，而这些都有助于肿瘤形成。阿司匹林可以抑制COX2，便阻遏了PGE2促进肿瘤形成的功能。
阿司匹林对于COX1和COX2的抑制力不同。低剂量阿司匹林可以抑制COX1，若想抑制COX2，则需要更高剂量。因此，低剂量阿司匹林(<100毫克)通过抑制血小板COX1达到抗血栓的目的，而预防直肠癌，则需要提高剂量(600毫克)才能把COX2一网打尽。
抑制COX2并不是“阿司匹林与直肠癌的故事”的全部，研究人员发现，阿司匹林还能诱导很多不含COX2的直肠癌细胞的凋亡。这些和COX无关的机理包括抑制直肠癌最常见的异常生物途径APC/β-catenin通路的功能以及刺激NFkB通路，这两者都可以激活癌细胞凋亡。
, http://www.100md.com
对于林奇综合征患者来说，阿司匹林还有一个独特机理来降低直肠癌风险。前文提到，林奇综合征患者在DNA错配修复系统上发生突变，这个突变导致的最明显的表型是“微小卫星体不稳定性”。微小卫星体是指DNA上的重复序列。当DNA聚合酶复制到微小卫星体的时候，因为序列重复，看起来都一样，聚合酶容易看花眼，导致乱点鸳鸯谱，本来你和双胞胎的老大是一对，现在变成和老二成双了，老大不幸落单。这种复制错误就是由碱基错配修复系统来纠正的，该修复系统在林奇综合征患者体内失活，导致微小卫星体上发生各种错配，即微小卫星体不稳定性。具有该特征的细胞很容易癌变。
研究表明，阿司匹林可以选择性地诱发具有微小卫星体不稳定性的细胞凋亡。由于这些细胞是癌症的始作俑者，对其选择性抑制就达到了延缓或者预防癌症的目的。
这就是我们目前所知的“阿司匹林的故事”。关于阿司匹林的研究还在继续，这个曲折而复杂的故事还没有结束。
, 百拇医药
▲ 乙酰水杨酸
科学的精髓在于不断发展，不断完善，“阿司匹林的故事”就是现代科学发展的缩影。从水杨酸的提取到阿司匹林的合成，人类把一个天然产物变成了一种强大而安全的药物；再从阿司匹林到COX2选择抑制剂，虽然过程一波三折，却是探索的必经之路。科学是谦逊的，不以绝对真理自居，所以才有不断完善的动力。科学又是强大的，具有内在纠错功能，所以才有不断完善的可能。这就是科学能够成功改变人类世界方方面面的原因。故步自封，沾沾自喜，以为自己真理在握，这不是科学，无法自我完善，也不可能促进人类进步。
“阿司匹林的故事”还告诉我们，在细胞和分子水平充分了解药物机理，对于如何开发和使用一种药物至关重要。如果不知道COX的存在，不知道前列腺素的各种不同功能，不知道独立于COX之外的阿司匹林生物活性，如何完善其已知功能？又如何探索新的功能？研究者只能如面对黑箱一般，一筹莫展。一旦清楚阿司匹林的靶点和功能，其疗效机理就变得清晰，进一步的研究就会基于事实而非各种虚幻的理论。这就是科学的力量。
在“阿司匹林的故事”里，现代医学从一种植物中的天然物质入手，通过定量的、可重复的和可验证的科学方法，反复探索，去伪存真，逐渐加深对药物机理的理解，不停挖掘药物的多种功能，并找到对不同症状的正确使用方法，从而最大限度地发挥出这种天然产物作为药物的潜力。这才是科学最吸引人的地方。, http://www.100md.com(暮色苍茫)
因为阿司匹林有这样的副作用，就不能作为预防血栓的药物使用吗？其实这是误解。世界上并不存在没有副作用的药物。药物使用的基本原则是，利益必须大于风险。对于不同个体，同一种药的利益和风险比率是不一样的。对于无心脏病史和血栓史的人来说，阿司匹林带来的利益不一定高于风险，而对于心脏病和血栓高危人群来说，阿司匹林带来的利益很可能高于风险。具体属于何种情况，患者说了不算，必须由医生判定。美国心脏协会建议70岁以下有心脏病或者血栓史的患者，应该遵照医生建议决定是否每日服用低剂量阿司匹林。
COX2选择抑制剂
这一系列研究阐明了阿司匹林的工作机理，为其疗效提供了理论基础。事情到这里就结束了吗？当然不会，因为科学研究是没有尽头的。
, 百拇医药
人体内最常见的COX有两种：COX1和COX2。COX1主要在正常生理状态下起作用，维持生物稳态。COX2主要在病理状态下(如炎症和癌症)被诱导表达。但是，这两种酶的作用并不是泾渭分明的，而是互有重叠。
有了这些认识，科学家们又有了新的研究思路：利用阿司匹林同时抑制这两种酶的活性并非最佳的抑制方式，因为既然COX2的表达和疾病密切相关，如果找到一种只抑制COX2却不抑制COX1的化合物，不就可以既控制病情，又不影响COX1的生物稳态功能，从而减少副作用吗？
COX2于1988年被发现，20世纪90年代出现了COX2选择性抑制剂的研发热潮。默克公司的COX2抑制剂Vioxx于1999年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用以治疗关节炎和止痛。上市5年之后，临床数据表明该药物有增加心脏病的风险。默克公司于2004年从市场上撤回Vioxx。
Vioxx到底哪里出问题了？答案仍然与PGI2有关。原来COX2虽然在很多情况下是被疾病诱导表达，但并不代表正常情况下就“坚决”不表达，例如，形成血管壁的内皮细胞就含COX2。抑制这些COX2的结果是导致PGI2下降。前面说过，PGI2可以舒张血管并抑制血栓，因此PGI2下降容易引发血栓。更糟糕的是，COX2抑制剂并不能抑制COX1，因而不会减少血小板中COX1合成的血栓素A2。这两个因素放到一起，大家就可以看到，低剂量阿司匹林通过抑制血栓素A2而不抑制PGI2从而防止血栓和心肌梗死，COX2抑制剂的作用正相反，于是引发心脏疾病就不奇怪了。
, 百拇医药
阿司匹林如何预防直肠癌
今年6月《柳叶刀》上发表的一项研究表明，阿司匹林能降低林奇综合征患者罹患直肠癌的概率。阿司匹林是如何预防直肠癌的？其作用机理又是什么呢？
阿司匹林的作用机理有两部分，一部分和COX相关，另一部分和COX无关。难道阿司匹林还有和COX无关的功能吗？答案是肯定的。
阿司匹林对COX的抑制似乎完美地解释了其疗效，听起来相当圆满。但是药物的药理是复杂的，很少如此“单线条”。有心的读者可能已经注意到了，阿司匹林的前体水杨酸中并没有乙酰基，乙酰基是菲利克斯·霍夫曼后加上去的。既然乙酰基在COX的抑制中如此重要，那么，没有乙酰基的水杨酸的抗炎功能又是从哪里来的？
实验证明，水杨酸确实没有抑制COX活性的功能。进一步的研究发现，水杨酸可以抑制COX基因的转录，从而防止COX蛋白质的合成。所以水杨酸和阿司匹林，一个降低COX的“出生率”，另一个剥夺“生”下来的COX的劳动能力，在抗炎的道路上殊途同归。阿司匹林进入人体内后，一部分会降解成水杨酸，所以实际上是阿司匹林和水杨酸的混合物在人体内发挥作用。
, http://www.100md.com
现在，我们再回到直腸癌，先来看看和COX相关的预防直肠癌的机制。直肠癌细胞中的基因突变导致蛋白质表达的变化，使得很多本来含量很低的蛋白质水平上升，其中就有COX2，其直接结果是形成PGE2。PGE2抑制细胞凋亡，刺激细胞分裂，刺激血管合成，而这些都有助于肿瘤形成。阿司匹林可以抑制COX2，便阻遏了PGE2促进肿瘤形成的功能。
阿司匹林对于COX1和COX2的抑制力不同。低剂量阿司匹林可以抑制COX1，若想抑制COX2，则需要更高剂量。因此，低剂量阿司匹林(<100毫克)通过抑制血小板COX1达到抗血栓的目的，而预防直肠癌，则需要提高剂量(600毫克)才能把COX2一网打尽。
抑制COX2并不是“阿司匹林与直肠癌的故事”的全部，研究人员发现，阿司匹林还能诱导很多不含COX2的直肠癌细胞的凋亡。这些和COX无关的机理包括抑制直肠癌最常见的异常生物途径APC/β-catenin通路的功能以及刺激NFkB通路，这两者都可以激活癌细胞凋亡。
, http://www.100md.com
对于林奇综合征患者来说，阿司匹林还有一个独特机理来降低直肠癌风险。前文提到，林奇综合征患者在DNA错配修复系统上发生突变，这个突变导致的最明显的表型是“微小卫星体不稳定性”。微小卫星体是指DNA上的重复序列。当DNA聚合酶复制到微小卫星体的时候，因为序列重复，看起来都一样，聚合酶容易看花眼，导致乱点鸳鸯谱，本来你和双胞胎的老大是一对，现在变成和老二成双了，老大不幸落单。这种复制错误就是由碱基错配修复系统来纠正的，该修复系统在林奇综合征患者体内失活，导致微小卫星体上发生各种错配，即微小卫星体不稳定性。具有该特征的细胞很容易癌变。
研究表明，阿司匹林可以选择性地诱发具有微小卫星体不稳定性的细胞凋亡。由于这些细胞是癌症的始作俑者，对其选择性抑制就达到了延缓或者预防癌症的目的。
这就是我们目前所知的“阿司匹林的故事”。关于阿司匹林的研究还在继续，这个曲折而复杂的故事还没有结束。
, 百拇医药
▲ 乙酰水杨酸
科学的精髓在于不断发展，不断完善，“阿司匹林的故事”就是现代科学发展的缩影。从水杨酸的提取到阿司匹林的合成，人类把一个天然产物变成了一种强大而安全的药物；再从阿司匹林到COX2选择抑制剂，虽然过程一波三折，却是探索的必经之路。科学是谦逊的，不以绝对真理自居，所以才有不断完善的动力。科学又是强大的，具有内在纠错功能，所以才有不断完善的可能。这就是科学能够成功改变人类世界方方面面的原因。故步自封，沾沾自喜，以为自己真理在握，这不是科学，无法自我完善，也不可能促进人类进步。
“阿司匹林的故事”还告诉我们，在细胞和分子水平充分了解药物机理，对于如何开发和使用一种药物至关重要。如果不知道COX的存在，不知道前列腺素的各种不同功能，不知道独立于COX之外的阿司匹林生物活性，如何完善其已知功能？又如何探索新的功能？研究者只能如面对黑箱一般，一筹莫展。一旦清楚阿司匹林的靶点和功能，其疗效机理就变得清晰，进一步的研究就会基于事实而非各种虚幻的理论。这就是科学的力量。
在“阿司匹林的故事”里，现代医学从一种植物中的天然物质入手，通过定量的、可重复的和可验证的科学方法，反复探索，去伪存真，逐渐加深对药物机理的理解，不停挖掘药物的多种功能，并找到对不同症状的正确使用方法，从而最大限度地发挥出这种天然产物作为药物的潜力。这才是科学最吸引人的地方。, http://www.100md.com(暮色苍茫)