阿司匹林的故事(1)
在你家中某个角落里也许有个不起眼的药瓶，上面写着熟悉的名字—阿司匹林，里面是同样不起眼的白色药片。一切很平常，似乎没有任何特别之处。但这普普通通的药片背后却隐藏着一个曲折又精彩的故事。
阿司匹林，有史以来最著名、使用最广泛的药物之一，有着漫长的历史。阿司匹林中的有效物质存在于柳树和其他一些植物中。早在几千年前的古埃及，就有使用柳树皮治疗疼痛和发烧的记载。但是，几千年来人类的认识仅此而已，几乎没有进步。
这个情况一直持续到19世纪。1826年，终于有个聪明人站出来问了一个问题：柳树皮里面到底有什么？这个聪明人就是亨利·雷洛克斯。他成功从柳树皮中分离出一种名为水杨酸的化合物。医生们开始使用这种化合物治疗炎症和疼痛。
天然的水杨酸类化合物有很强的毒性，容易造成胃部溃疡和出血。于是，又有药物研究者开始求变。1895年，刚刚成立不久的德国拜耳公司开始寻找水杨酸的衍生物，以降低其毒性。一位年轻的化学家菲利克斯·霍夫曼接受了这个任务。他翻阅文献，找到了将水杨酸乙酰化的方法，形成了乙酰水杨酸。当时，霍夫曼的父亲正在使用水杨酸治疗关节炎，但由于呕吐等副作用不得不终止服药，于是他的父亲成为了他的“临床实验”志愿者。霍夫曼的实验结果表明，乙酰水杨酸不仅疗效显著，而且不再有水杨酸那样强烈的副作用。乙酰水杨酸就是后来大名鼎鼎的阿司匹林。
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不过，霍夫曼做梦也没有想到，他加上的乙酰基已经在不知不觉中彻底改变了水杨酸。这个化学修饰不仅依照初衷降低了水杨酸的毒性，也机缘巧合地赋予了它全新的功能。
拜耳公司以阿司匹林为主打产品，逐渐走上跨国制药公司的道路。阿司匹林是如此成功，甚至从一个拗口的药物商标逐渐变成了日常的生活用语。阿司匹林以其抗炎、止痛、退烧功能风靡全球，但这只是“阿司匹林的故事”的漂亮开场，进一步的研究发现，除了以上疗效，阿司匹林还具有抗血栓功能，可以预防中风和心肌梗死。
抗血栓和抗炎，似乎风马牛不相及的两件事，却让同一种药物“一箭双雕”。这背后到底有什么玄机呢？
英国科学家约翰·文博士给出了答案。他经过研究发现，阿司匹林可以抑制一类环氧化酶(COX)的活性。约翰·文博士因揭示阿司匹林的工作机理而获得国际声誉，在1982年与两位同行一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。
, 百拇医药
阿司匹林对COX的抑制机理很独特，菲利克斯·霍夫曼加上去的乙酰基可以把这类酶的活性中心的一个关键氨基酸(丝氨酸)乙酰化，从而阻止反应物的结合。一般抑制剂和酶之间没有化学反应，所以可以结合也可以脱落，称作可逆抑制剂。阿司匹林则不同，它和酶形成了稳定化学键，导致所谓的不可逆抑制(也称为自杀式抑制)，某个COX分子一旦被抑制，就永远失去活性，只能等到新的COX分子被合成，才能恢复其酶功能。也就是说，后加上去的乙酰基歪打正着，在阿司匹林的工作机理中起到关键作用。
在人体中，COX的功能是：以花生四烯酸作为底物，合成一类名为前列腺素(PG)的化合物。不要被这个名字误导，前列腺素和前列腺关系并不大，之所以叫作前列腺素，只是因為它最早是在精液里被发现的。人体内所有组织和绝大多数细胞都可以合成前列腺素。前列腺素属于“短程”激素，种类繁多，承载着广泛而多样的生物功能。
, 百拇医药 前列腺素家族中一个重要成员叫作PGE2，在急性炎症反应中起着关键作用。病菌进入人体或者内源损伤都会激活细胞内一系列“模式识别受体”，它们识别的“模式”就是病菌携带的特征或者细胞损伤形成的特征。这些“模式识别受体”的激活会引发细胞因子的释放，细胞因子(诸如白细胞介素1和肿瘤坏死因子等)则会刺激COX的合成，形成PGE2。
你可能没听说过PGE2，但是你一定被炎症带来的肿胀、疼痛和发烧折磨过，这些症状的背后黑手就是PGE2。PGE2引发血管扩张，导致血液流入增加，于是你发炎的部位就红了；PGE2提升血管通透性，使得血液渗入组织，于是你发炎的部位就肿了；PGE2与神经末梢和中枢神经相互作用，于是你就感到痛了；PGE2和大脑海马区的神经元结合，改变你体内的温度调节器，于是你就发烧了。
PGE2虽然神通广大，但阿司匹林可通过抑制COX而抑制PGE2的合成，从而达到止痛、消炎和退烧的效果。
由于其抗炎功能，阿司匹林被归属于非类固醇消炎药。你可能会想，一定还有类固醇消炎药吧？类固醇消炎药就是生活中常说的激素类药物，比如，可的松。这类药物能够影响很多与炎症、免疫相关的基因，具有很强的抗炎效果，常用于治疗慢性炎症。由于类固醇消炎药影响的靶点多，副作用也非常明显，因此属于处方药，患者必须遵照医嘱用药。阿司匹林的靶点更专一，副作用更小，对于急性炎症效果显著，可以作为非处方药出售，因此使用广泛。常见的非类固醇消炎药还包括布洛芬，同样也是COX抑制剂。
, 百拇医药
现在，让我们把目光转向血液。大家都知道，血液中的血小板的主要功能是凝血。血小板中也有COX，但是这个COX不合成前列腺素，而是利用花生四烯酸合成一种叫作血栓素A2的分子。这个分子在血小板凝血过程中起到关键作用。阿司匹林既然可以抑制COX的活性，也会抑制血栓素A2的合成，自然影响血小板的凝血功能，从而达到抗血栓的功效。顺理成章，一气呵成，这就是阿司匹林的抗血栓机理。
由于COX在不同细胞中形成具有不同功能的产物，阿司匹林对它们的抑制就产生了不同的疗效。
进一步的研究表明，低剂量(<100毫克/日)的阿司匹林就可以在很大程度上抑制血栓素A2的合成。血小板的寿命一般为八九天，每日低剂量阿司匹林可以让血小板的COX在其“一生”中一直处于抑制状态。
阿司匹林价格便宜，如果为了达到更好的治疗效果，多吃一些行不行呢？答案是：不行。低剂量阿司匹林可以选择性抑制血小板中的COX，从而抑制血栓素A2的合成。剂量提高以后，阿司匹林还会顺带抑制一种叫作PGI2的前列腺素。PGI2的功能包括：舒张血管和抑制血小板凝聚。这些功能说明PGI2本身自带抗血栓功能，如果阿司匹林剂量太高，误伤PGI2，反而对抗血栓不利。可见，在临床用药中，控制药物的剂量十分关键。, 百拇医药(暮色苍茫)
柳树中隐藏的止痛药
阿司匹林，有史以来最著名、使用最广泛的药物之一，有着漫长的历史。阿司匹林中的有效物质存在于柳树和其他一些植物中。早在几千年前的古埃及，就有使用柳树皮治疗疼痛和发烧的记载。但是，几千年来人类的认识仅此而已，几乎没有进步。
这个情况一直持续到19世纪。1826年，终于有个聪明人站出来问了一个问题：柳树皮里面到底有什么？这个聪明人就是亨利·雷洛克斯。他成功从柳树皮中分离出一种名为水杨酸的化合物。医生们开始使用这种化合物治疗炎症和疼痛。
天然的水杨酸类化合物有很强的毒性，容易造成胃部溃疡和出血。于是，又有药物研究者开始求变。1895年，刚刚成立不久的德国拜耳公司开始寻找水杨酸的衍生物，以降低其毒性。一位年轻的化学家菲利克斯·霍夫曼接受了这个任务。他翻阅文献，找到了将水杨酸乙酰化的方法，形成了乙酰水杨酸。当时，霍夫曼的父亲正在使用水杨酸治疗关节炎，但由于呕吐等副作用不得不终止服药，于是他的父亲成为了他的“临床实验”志愿者。霍夫曼的实验结果表明，乙酰水杨酸不仅疗效显著，而且不再有水杨酸那样强烈的副作用。乙酰水杨酸就是后来大名鼎鼎的阿司匹林。
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不过，霍夫曼做梦也没有想到，他加上的乙酰基已经在不知不觉中彻底改变了水杨酸。这个化学修饰不仅依照初衷降低了水杨酸的毒性，也机缘巧合地赋予了它全新的功能。
两大功效：抗血栓和抗炎
拜耳公司以阿司匹林为主打产品，逐渐走上跨国制药公司的道路。阿司匹林是如此成功，甚至从一个拗口的药物商标逐渐变成了日常的生活用语。阿司匹林以其抗炎、止痛、退烧功能风靡全球，但这只是“阿司匹林的故事”的漂亮开场，进一步的研究发现，除了以上疗效，阿司匹林还具有抗血栓功能，可以预防中风和心肌梗死。
抗血栓和抗炎，似乎风马牛不相及的两件事，却让同一种药物“一箭双雕”。这背后到底有什么玄机呢？
英国科学家约翰·文博士给出了答案。他经过研究发现，阿司匹林可以抑制一类环氧化酶(COX)的活性。约翰·文博士因揭示阿司匹林的工作机理而获得国际声誉，在1982年与两位同行一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。
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阿司匹林对COX的抑制机理很独特，菲利克斯·霍夫曼加上去的乙酰基可以把这类酶的活性中心的一个关键氨基酸(丝氨酸)乙酰化，从而阻止反应物的结合。一般抑制剂和酶之间没有化学反应，所以可以结合也可以脱落，称作可逆抑制剂。阿司匹林则不同，它和酶形成了稳定化学键，导致所谓的不可逆抑制(也称为自杀式抑制)，某个COX分子一旦被抑制，就永远失去活性，只能等到新的COX分子被合成，才能恢复其酶功能。也就是说，后加上去的乙酰基歪打正着，在阿司匹林的工作机理中起到关键作用。
阿司匹林如何抗炎
在人体中，COX的功能是：以花生四烯酸作为底物，合成一类名为前列腺素(PG)的化合物。不要被这个名字误导，前列腺素和前列腺关系并不大，之所以叫作前列腺素，只是因為它最早是在精液里被发现的。人体内所有组织和绝大多数细胞都可以合成前列腺素。前列腺素属于“短程”激素，种类繁多，承载着广泛而多样的生物功能。
, 百拇医药 前列腺素家族中一个重要成员叫作PGE2，在急性炎症反应中起着关键作用。病菌进入人体或者内源损伤都会激活细胞内一系列“模式识别受体”，它们识别的“模式”就是病菌携带的特征或者细胞损伤形成的特征。这些“模式识别受体”的激活会引发细胞因子的释放，细胞因子(诸如白细胞介素1和肿瘤坏死因子等)则会刺激COX的合成，形成PGE2。
你可能没听说过PGE2，但是你一定被炎症带来的肿胀、疼痛和发烧折磨过，这些症状的背后黑手就是PGE2。PGE2引发血管扩张，导致血液流入增加，于是你发炎的部位就红了；PGE2提升血管通透性，使得血液渗入组织，于是你发炎的部位就肿了；PGE2与神经末梢和中枢神经相互作用，于是你就感到痛了；PGE2和大脑海马区的神经元结合，改变你体内的温度调节器，于是你就发烧了。
PGE2虽然神通广大，但阿司匹林可通过抑制COX而抑制PGE2的合成，从而达到止痛、消炎和退烧的效果。
由于其抗炎功能，阿司匹林被归属于非类固醇消炎药。你可能会想，一定还有类固醇消炎药吧？类固醇消炎药就是生活中常说的激素类药物，比如，可的松。这类药物能够影响很多与炎症、免疫相关的基因，具有很强的抗炎效果，常用于治疗慢性炎症。由于类固醇消炎药影响的靶点多，副作用也非常明显，因此属于处方药，患者必须遵照医嘱用药。阿司匹林的靶点更专一，副作用更小，对于急性炎症效果显著，可以作为非处方药出售，因此使用广泛。常见的非类固醇消炎药还包括布洛芬，同样也是COX抑制剂。
, 百拇医药
阿司匹林如何抗血栓
现在，让我们把目光转向血液。大家都知道，血液中的血小板的主要功能是凝血。血小板中也有COX，但是这个COX不合成前列腺素，而是利用花生四烯酸合成一种叫作血栓素A2的分子。这个分子在血小板凝血过程中起到关键作用。阿司匹林既然可以抑制COX的活性，也会抑制血栓素A2的合成，自然影响血小板的凝血功能，从而达到抗血栓的功效。顺理成章，一气呵成，这就是阿司匹林的抗血栓机理。
由于COX在不同细胞中形成具有不同功能的产物，阿司匹林对它们的抑制就产生了不同的疗效。
进一步的研究表明，低剂量(<100毫克/日)的阿司匹林就可以在很大程度上抑制血栓素A2的合成。血小板的寿命一般为八九天，每日低剂量阿司匹林可以让血小板的COX在其“一生”中一直处于抑制状态。
阿司匹林价格便宜，如果为了达到更好的治疗效果，多吃一些行不行呢？答案是：不行。低剂量阿司匹林可以选择性抑制血小板中的COX，从而抑制血栓素A2的合成。剂量提高以后，阿司匹林还会顺带抑制一种叫作PGI2的前列腺素。PGI2的功能包括：舒张血管和抑制血小板凝聚。这些功能说明PGI2本身自带抗血栓功能，如果阿司匹林剂量太高，误伤PGI2，反而对抗血栓不利。可见，在临床用药中，控制药物的剂量十分关键。, 百拇医药(暮色苍茫)