熊去氧胆酸治疗脂肪肝的研究进展
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【关键词】 脂肪肝；熊去氧胆酸
由于各种原因使肝脏脂肪代谢功能发生障碍，致脂类物质的动态平衡失调，脂肪在组织细胞内贮积，若其贮积量超过肝重量的5%以上，或在组织学上有50%以上肝细胞化时，即为脂肪肝[1]。近年来，由于饮食结构和生活方式改变以及乙醇消耗量的增加，脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。据报道，国内健康人群普查脂肪肝的患病率为5.21%，男性为7.06%，女性为3.23%[2]，其预后类似于慢性病毒性肝炎或自身免疫性肝炎，脂肪肝的早期诊治可望阻止慢性肝病的进展，减少肝病相关残疾和死亡的发生[3]。熊去氧胆酸是一种无毒的亲水性胆酸，广泛的运用在胆石症及胆汁淤积性肝病上，但近年来的临床观察结果显示，熊去氧胆酸兼有降脂护肝作用，可明显缓解症状，改善脂肪肝影像学表现，对脂肪肝具有较好疗效，而且不良反应轻，使用安全。
一、脂肪肝发病机制
1.酒精性脂肪肝 酒精性脂肪肝是指长期大量饮酒，一般超过5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周内有大量饮酒史(>80 g/d)。排外HBV或HCV感染，影像学诊断(CT或B超)有脂肪肝特异性表现或经病理证实者[4]。肝脏是乙醇的主要代谢器官(90%以上)，其代谢产物乙醛通过减少谷胱甘肽含量，干扰线粒体氧化磷酸化，刺激免疫反应及与肝细胞内蛋白质分子形成复合物影响肝脏代谢，使脂质过氧化，破坏细胞膜等引起肝损伤[3]。其中氧化应激和脂质过氧化作用对酒精性脂肪肝的发生和发展起关键作用，自由基ROS增多和脂肪酸氧化障碍导致肝细胞脂肪贮积。ROS与膜磷脂的多不饱和脂肪酸起过氧化反应形成脂质过氧化物，促使病变进展，导致脂肪肝发生炎症、坏死和肝纤维化[5]。
2.非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝代表了一组以甘油三酯在肝内过度贮积而引起的慢性肝病，是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床综合征。B超或CT有脂肪肝的典型表现或典型的组织学改变，排外大量饮酒，排外病毒性肝病或自身免疫性肝病等特定肝病[4]。非酒精性脂肪肝目前公认的发病机制是Day提出的胰岛素抵抗和氧化应激/脂质过氧化，二次“打击”学说[5]。第一次打击使脂肪(尤其是脂肪酸和甘油三酯) 在肝内过量堆积,引起脂肪变性,与胰岛素抵抗有关；第二次打击包括氧化应激和脂质过氧化,这是由于助氧化物与抗氧化物失衡所致，其中以氧化应激和脂质过氧化最为重要，是由脂肪变性发展为脂肪性肝炎的转折点，保护肝细胞膜，提高肝细胞抗氧化能力，对于病情的缓解或延缓具有积极意义[6]。 2004年Wanless[7]对“二次打击”理论进行修饰，提出脂肪肝的“四步骤学说”，用于解释脂肪肝的后期事件(脂肪坏死至肝硬化)，并认为该学说适用于酒精性脂肪肝及非酒精性脂肪肝等发病机制的解释。第一步，主要与胰岛素相关的肝细胞脂肪变；第二步，细胞内脂质过氧化导致肝细胞坏死，乙醇、药物、缺血可诱发和加剧细胞坏死；第三步，坏死肝细胞内大量脂质释放入间质组织，直接或通过炎症损伤肝静脉；第四步，静脉受损导致继发性肝萎陷及间隔纤维化，最终发生肝硬化。该学说为探索发展新的治疗方法提供了理论依据。
二、 熊去氧胆酸治疗脂肪肝的机制
1927年，日本学者从中国熊胆中分离出熊去氧胆酸(UDCA)，1957年起UDCA被正式用于胆石症的化学溶石治疗。其后大量的基础及临床试验表明，UDCA具有促进胆汁分泌并改变人类胆酸池的组成、直接细胞保护作用、稳定生物细胞膜、抗氧化、调节免疫等广泛生物学效应[8]。熊去氧胆酸治疗脂肪肝的作用机制可能与稳定肝细胞膜、保护线粒体、抑制细胞凋亡、调节免疫、利胆等因素有关[9],通过上述作用从而达到改善脂质代谢,保护肝细胞,促进胆固醇转化和排泄目的。
三、熊去氧胆酸治疗脂肪肝的临床研究
1.熊去氧胆酸治疗非酒精性脂肪肝 1996年Laurin等用熊去氧胆酸每日13~15 mg/kg治疗24例非酒精性脂肪肝患者，除3例因耳鸣、腹泻、腹痛等不良反应而中途退出，其余治疗1年后肝功能生化指标以及肝组织脂肪变性程度均有显著好转[10]。2003年Santos等[11]为了探讨熊去氧胆酸对非酒精性脂肪肝的治疗效果，将30例体重指数大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超证实为脂肪肝的患者随机等分为两组，分别接受安慰剂或UDCA(10 mg·kg-1·d-1)治疗，疗程3个月。试验中两组患者BMI稳定，但是血清ALT、AST或GGT水平显著下降仅见于治疗组。在另一项临床试验中，31例伴有血清酶学改变的非酒精性脂肪肝患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食+UDCA(10 mg·kg-1·d-1)组，疗程6个月，结果低脂饮食+熊去氧胆酸(UDCA)组16例中有14例肝脏酶学指标复常，而15例单纯低脂饮食治疗组仅4例复常，提示UDCA可显著增强饮食治疗防治非酒精性脂肪肝的效果。2000年Holoman[12]的一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改善非酒精性脂肪肝患者的血清生化指标。
2.熊去氧胆酸治疗酒精性脂肪肝 Manuela等进行体外肝细胞培养研究，结果发现熊去氧胆酸能逆转乙醇所造成的细胞毒性，可防止线粒体损伤，减少乙醇引起的脂肪变性[13]。国内李宁[14]观察熊去氧胆酸治疗22例酒精性脂肪肝患者，脂肪肝消失率达31.8%(对照组仅为5.9%)，患者的血TG、TC、LDLC明显下降。Tabouy等研究表明，熊去氧胆酸可以通过促进ATP合成、稳定线粒体形态对酒精诱导的线粒体损害起保护作用，亦可稳定肝细胞膜性结构，减轻酒精性肝脂肪变[15]。
3.熊去氧胆酸治疗脂肪肝的不良反应 熊去氧胆酸的耐受性良好，其中以优思弗最佳，是所有胆汁酸中毒性最低的一种，仅少数患者有暂时腹泻。曾有报道优思弗长期应用于胆汁淤积肝病患者达12年而未见明显的副作用，偶见上腹痛、便秘、头痛、头晕、过敏及瘙痒。
以往脂肪肝的治疗多提倡采取以饮食控制、运动疗法为基础，使用降脂药及保肝药等药物的方法。但饮食及运动治疗常因患者不能坚持而中断，况且减肥速度过快还可加重肝脏的损害程度，而大多降脂药物本身具有一定的损肝作用, 因而限制了其在脂肪肝治疗中的应用[16]。现有的研究表明，熊去氧胆酸治疗脂肪肝的前景良好，该药能改善脂肪肝患者生化指标，并可能促进肝组织学炎症、坏死程度减轻，肝脂肪变性消退，且长期应用安全，不良反应小，患者的耐受性好，值得临床推广。
参考文献
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(编辑：潘明志)
(广西医科大学第五附属医院，柳州市人民医院感染病科，广西柳州 545001)
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