尽管HBV转基因小鼠模型在研究HBV感染时显示了非常好的优势，但仍存在一些缺陷：①HBV转基因小鼠的HBV DNA虽完全整合到小鼠基因组上，但与HBV自然感染人体的状态有所不同；②转基因小鼠具有遗传不稳定性；③鼠肝内缺乏cccDNA病毒转录模板的形成，进入鼠肝细胞内的HBV复制时不具有完整的生活周期，不能完全模拟出病毒在人体内的复制过程；④操作复杂、整体费用高；⑤转基因鼠的免疫耐受状态跟人体感染HBV后的免疫反应过程存在一定差异。

    研究认为，表达特定基因的转基因鼠可用来研究某些特定基因表达产物对HBV的影响和潜在的致癌性。资料显示在S基因过度表达的转基因小鼠中，HBsAg大量产生，堆积在肝细胞的内质网，对肝脏产生毒性，引起慢性肝损伤、炎症、增生及转录失控，严重的可引起染色体缺失，出现肝癌[14]。为了探索X蛋白在肝癌形成中的潜在作用，制备HBVx或WHVx基因的转基因鼠，使X蛋白过度表达，结果证明X蛋白在体内可以促进病毒的复制，显著提高病毒蛋白的表达，并且肝脏内X蛋白表达程度跟肝癌产生存在相关性，这可能是X蛋白能削弱p53的功能所致[15]。

    为了克服鼠类对HBV不易感的缺陷，研究者构建了重组腺病毒和杆状病毒载体，携带具有复制能力的HBV基因，转染培养的细胞系或原代肝细胞及给小鼠尾静脉注射，在肝细胞内出现HBV复制，并检出cccDNA，结果显示腺病毒携带外源基因进入肝脏的效率高于杆状病毒 ......