S100B蛋白与心脑血管疾病关系的研究进展(1)
心脑血管疾病是当今社会危害中老年人健康的常见疾病，具有发病率高和死亡率高的特点，严重影响患者的生活质量及生命安全，给国家和家庭造成沉重的经济负担。目前，临床上对心脑血管疾病缺乏有效的早期诊断方法，因此迫切需要寻找一种特异性及灵敏度较高的生物标志物。S100B蛋白属于S100蛋白超家族中的重要成员之一，主要由中枢神经系统的星形胶质细胞合成和分泌，具有丰富的生物学功能。近年来，研究发现S100B蛋白在心脑血管疾病的辅助诊断及预后评估中具有重要的作用。本文就 S100B蛋白与心脑血管疾病关系的研究作一综述。
1 S100B蛋白的生物学活性
S100B是一种相对分子质量为 21 kD 的EF手型酸性钙结合蛋白，是S100蛋白超家族中最重要的成员之一，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞胞质中，少数分布于室管膜细胞、脉络神经丛、小胶质细胞。然而，现有研究发现，S100B蛋白也表达于非神经系统的细胞中，如血管内皮细胞、外周血淋巴细胞、脂肪细胞、软骨细胞、骨髓细胞、骨骼肌细胞和色素细胞[1～2]。S100B是由两个β亚基通过半胱氨酸残基以二硫键形式组成的同型二聚体，其羧基末端的EF手型结构通過与Ca2+结合后，蛋白构象发生变化，暴露出与靶蛋白结合的位点，从而发挥生物学效应。正常成人血液中S100B蛋白含量较低(<0.05 μg/L)，只有出现血脑屏障破坏时血液中才出现较高浓度的S100B蛋白，其半衰期为1～2 h ，主要经肾脏清除。S100B基因定位于人类染色体21q22-21q23区域，主要由3个外显子和2个内含子组成，启动子区包括多个调控转录成分，包括CAMP反应元件CRE和AP-2、SP1结合位点GC框，成熟的S100B蛋白由91个氨基酸合成。
2 S100B蛋白的生物学功能
S100B蛋白的生物学功能主要受其浓度的影响。生理量(nm)的S100B蛋白具有多种生物学作用，如神经营养作用、抑制蛋白磷酸化、调节细胞的可塑性、参与细胞间的信号转导以及调节细胞内钙离子的平衡等[3]。此外，生理量的S100B蛋白通过与受体晚期糖基化终末产物(RAGE)结合激活丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号通路，从而降低葡萄糖的摄取[4]。然而，高浓度(μm)的S100B蛋白可通过与RAGE结合激活蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(JNK)及p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路，刺激致炎因子的释放，从而导致神经细胞应激和凋亡[5]。
3 S100B蛋白的检测
目前，S100B蛋白的检测包括放射免疫分析法(RIA)、免疫放射分析法(IRMA)、荧光免疫分析法(FIA)和酶联免疫吸附法(ELISA)。由于RIA和IRMA存在放射性核素污染、试剂盒稳定期短及操作较繁琐等诸多不便而应用受限。虽然FIA较RIA和IRMA具有灵敏度高和重复性好的优点，但由于所需设备较昂贵，因而在临床上的应用不易推广。ELISA与其他方法相比，具有较高灵敏度，可达0.0125 μg/L，线性范围为0～3.2 μg/L。此外，重复性好、操作简便和报告结果快速等也是ELISA的优点，因此在临床上较容易普及。近年来，聚合酶链式反应(PCR)、电化学发光法(ECLIA)和磁珠量子点检测法(MB-QD)也可用于S100B蛋白的检测。然而，目前在临床上和科研上主要使用ELISA方法。
4 S100B蛋白与心脑血管疾病
4.1 S100B蛋白与缺血性脑卒中
缺血性脑卒中(ischemic stroke， IS)是由各种原因所致的突发局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧而发生的软化坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。一项纳入359例IS患者的研究[6]显示，发病12 h内S100B蛋白浓度变化较小的患者，3个月后神经功能恢复情况明显好于S100B蛋白浓度变化较大者，提示S100B蛋白浓度变化与IS患者的预后存在相关性。Selcuk等[7]检测50例IS患者的血清S100B水平发现，与健康对照组比较，IS组患者的血清S100B水平显著升高，且S100B浓度随脑梗死体积的增大而增加。Ye等[8]对733例脑梗死患者和438例健康对照组的血清S100B水平作相关的Meta分析，结果显示脑梗死患者的血清S100B水平显著高于健康对照组，而且S100B血清水平可能与脑梗死呈相关性，即较高的S100B血清水平可能导致脑梗死患者更严重的病情和更差的预后，表明血清S100B水平可作为脑梗死的生物标志物，而且还可以辅助评估脑梗死预后。而Mori等[9]发现在大脑中动脉闭塞的老鼠模型中，超表达S100B组梗死面积和神经功能损伤程度较对照组更加严重，认为大脑中动脉闭塞后超表达的S100B可加速脑损伤及增大梗死面积，而且，持续升高的S100B 蛋白是脑功能恶化的重要标志物。他们进一步观察MCAO大鼠模型溶栓治疗前后血清S100B蛋白浓度的变化时发现，溶栓后大鼠的S100B水平较未溶栓组显著降低，且水肿面积明显减小，并认为 S100B 蛋白能作为一个脑梗死溶栓治疗后疗效评价的指标。Park等[10]用入院时NIHSS评分评估急性IS患者的临床预后及病变严重程度，结果发现血清S100B蛋白水平与初始NIHSS评分一致，且在临床预后不良的患者升高更显著。Gonzalez等[11]发现增高的血清S100B水平不仅与脑梗死显著相关，而且与急性缺血性脑卒中后抑郁症密切相关。Tanaka等[12]等使用组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和MK-801(一种N-甲基D-天冬氨酸受体拮抗剂)治疗IS大鼠的过程中发现，若24 h后血清S100B蛋白水平降低，则说明治疗效果较好。国内学者景增秀[13]也发现IS患者的血清S100B水平显著高于对照组，且S100B浓度与梗死灶体积及病变严重程度相关，表明血清S100B蛋白可用于IS的预后判断。, 百拇医药(陆玉兰 刘纯宏 黄华佗 王荣 韦叶生)
1 S100B蛋白的生物学活性
S100B是一种相对分子质量为 21 kD 的EF手型酸性钙结合蛋白，是S100蛋白超家族中最重要的成员之一，主要分布于中枢神经系统的星形胶质细胞胞质中，少数分布于室管膜细胞、脉络神经丛、小胶质细胞。然而，现有研究发现，S100B蛋白也表达于非神经系统的细胞中，如血管内皮细胞、外周血淋巴细胞、脂肪细胞、软骨细胞、骨髓细胞、骨骼肌细胞和色素细胞[1～2]。S100B是由两个β亚基通过半胱氨酸残基以二硫键形式组成的同型二聚体，其羧基末端的EF手型结构通過与Ca2+结合后，蛋白构象发生变化，暴露出与靶蛋白结合的位点，从而发挥生物学效应。正常成人血液中S100B蛋白含量较低(<0.05 μg/L)，只有出现血脑屏障破坏时血液中才出现较高浓度的S100B蛋白，其半衰期为1～2 h ，主要经肾脏清除。S100B基因定位于人类染色体21q22-21q23区域，主要由3个外显子和2个内含子组成，启动子区包括多个调控转录成分，包括CAMP反应元件CRE和AP-2、SP1结合位点GC框，成熟的S100B蛋白由91个氨基酸合成。
2 S100B蛋白的生物学功能
S100B蛋白的生物学功能主要受其浓度的影响。生理量(nm)的S100B蛋白具有多种生物学作用，如神经营养作用、抑制蛋白磷酸化、调节细胞的可塑性、参与细胞间的信号转导以及调节细胞内钙离子的平衡等[3]。此外，生理量的S100B蛋白通过与受体晚期糖基化终末产物(RAGE)结合激活丝裂原活化蛋白激酶/ERK信号通路，从而降低葡萄糖的摄取[4]。然而，高浓度(μm)的S100B蛋白可通过与RAGE结合激活蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶(JNK)及p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等信号通路，刺激致炎因子的释放，从而导致神经细胞应激和凋亡[5]。
3 S100B蛋白的检测
目前，S100B蛋白的检测包括放射免疫分析法(RIA)、免疫放射分析法(IRMA)、荧光免疫分析法(FIA)和酶联免疫吸附法(ELISA)。由于RIA和IRMA存在放射性核素污染、试剂盒稳定期短及操作较繁琐等诸多不便而应用受限。虽然FIA较RIA和IRMA具有灵敏度高和重复性好的优点，但由于所需设备较昂贵，因而在临床上的应用不易推广。ELISA与其他方法相比，具有较高灵敏度，可达0.0125 μg/L，线性范围为0～3.2 μg/L。此外，重复性好、操作简便和报告结果快速等也是ELISA的优点，因此在临床上较容易普及。近年来，聚合酶链式反应(PCR)、电化学发光法(ECLIA)和磁珠量子点检测法(MB-QD)也可用于S100B蛋白的检测。然而，目前在临床上和科研上主要使用ELISA方法。
4 S100B蛋白与心脑血管疾病
4.1 S100B蛋白与缺血性脑卒中
缺血性脑卒中(ischemic stroke， IS)是由各种原因所致的突发局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧而发生的软化坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。一项纳入359例IS患者的研究[6]显示，发病12 h内S100B蛋白浓度变化较小的患者，3个月后神经功能恢复情况明显好于S100B蛋白浓度变化较大者，提示S100B蛋白浓度变化与IS患者的预后存在相关性。Selcuk等[7]检测50例IS患者的血清S100B水平发现，与健康对照组比较，IS组患者的血清S100B水平显著升高，且S100B浓度随脑梗死体积的增大而增加。Ye等[8]对733例脑梗死患者和438例健康对照组的血清S100B水平作相关的Meta分析，结果显示脑梗死患者的血清S100B水平显著高于健康对照组，而且S100B血清水平可能与脑梗死呈相关性，即较高的S100B血清水平可能导致脑梗死患者更严重的病情和更差的预后，表明血清S100B水平可作为脑梗死的生物标志物，而且还可以辅助评估脑梗死预后。而Mori等[9]发现在大脑中动脉闭塞的老鼠模型中，超表达S100B组梗死面积和神经功能损伤程度较对照组更加严重，认为大脑中动脉闭塞后超表达的S100B可加速脑损伤及增大梗死面积，而且，持续升高的S100B 蛋白是脑功能恶化的重要标志物。他们进一步观察MCAO大鼠模型溶栓治疗前后血清S100B蛋白浓度的变化时发现，溶栓后大鼠的S100B水平较未溶栓组显著降低，且水肿面积明显减小，并认为 S100B 蛋白能作为一个脑梗死溶栓治疗后疗效评价的指标。Park等[10]用入院时NIHSS评分评估急性IS患者的临床预后及病变严重程度，结果发现血清S100B蛋白水平与初始NIHSS评分一致，且在临床预后不良的患者升高更显著。Gonzalez等[11]发现增高的血清S100B水平不仅与脑梗死显著相关，而且与急性缺血性脑卒中后抑郁症密切相关。Tanaka等[12]等使用组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和MK-801(一种N-甲基D-天冬氨酸受体拮抗剂)治疗IS大鼠的过程中发现，若24 h后血清S100B蛋白水平降低，则说明治疗效果较好。国内学者景增秀[13]也发现IS患者的血清S100B水平显著高于对照组，且S100B浓度与梗死灶体积及病变严重程度相关，表明血清S100B蛋白可用于IS的预后判断。, 百拇医药(陆玉兰 刘纯宏 黄华佗 王荣 韦叶生)