侯世豪 杨波 韦忠恒

    【关键词】 蜂毒肽;抗肿瘤;溶血

    中图分类号：R73? 文献标志码：A? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.04.011

    癌症仍然是威胁人类生命安全最可怕的疾病之一，预计2040年全球新发癌症将比2020年增加47%[1]。目前针对癌症的治疗手段，在一些早中期阶段的癌症中有所建树，对于伴有转移或复发阶段的癌症疗效欠佳[2]。在广泛的研究中，蜂毒[3]在多种恶性肿瘤中显示出抑癌作用，蜂毒肽是蜂毒的主要活性成分和抗肿瘤成分[4]。本文就蜂毒肽的抗肿瘤作用机制进行综述，并重点阐述蜂毒肽联合放、化疗及靶向治疗的优势和临床应用中面临的挑战和前景。

    1 蜂毒肽的抗肿瘤作用机制

    1.1 直接杀伤肿瘤细胞

    蜂毒肽杀伤肿瘤细胞主要通过破坏细胞膜磷脂双层的完整性，进而改变细胞膜通透性，引起细胞损伤。MIHAJLOVIC等[5]研究发现，蜂毒肽是直接与膜相互作用的，膜上的构型取决于蜂毒肽的肽脂比，在低肽脂比时以界面取向与膜表面结合，而在较高浓度时插入膜，插入的蜂毒肽聚集主要形成孔环状孔隙，使膜去极化，导致细胞成分泄漏，或者使膜解体或胶束化，最终杀死细胞。发挥作用的关键基团是蜂毒肽N末端K7残基，它允许水从脂质双层的两侧进入而促进孔隙形成，K7含量低的蜂毒肽突变体的溶血活性显著降低[6]。

    1.2 抑制肿瘤血管生成

    肿瘤血管生成是指肿瘤在生长过程中产生的新血管，不同于正常血管，新生的血管中内皮细胞连接松散，基板变薄，伴有多个开窗，使血管通透性变强，进而促进肿瘤发生侵袭和转移，血管内皮生长因子(VEGF)被认为是抗肿瘤的有效靶点。ZHANG等[7]研究发现，蜂毒肽可以特异性地通过阻断VEGF-A/VEGFR-2/MEK1/ERK1/2信号通路，显著抑制人高转移性肝癌细胞的血管生成，进而影响肿瘤细胞的增殖和侵袭。另一项研究[8]通过对非小细胞肺癌成瘤的裸鼠皮下注射不同剂量蜂毒肽，观察到肿瘤的生长受到不同程度的抑制，并且降低了VEGF和缺氧诱导因子1-α的蛋白表达，证明蜂毒肽的抗肿瘤活性与抑制VEGF和缺氧诱导因子信号通路的抗血管生成作用有关。LEE等[9]通过用蜂毒肽处理Lewis肺癌小鼠模型发现，蜂毒肽还可以通过提高肿瘤相关巨噬细胞的M1/M2比率，降低VEGF的表达，抑制体内肿瘤的快速生长。

    1.3 干扰肿瘤生物学行为

    恶性肿瘤具有无限生长、扩散和转移等生物学行为，蜂毒肽可以通过抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移能力，干扰肿瘤组织的这些生物学行为 ......