史聪丽 沈涯 徐志国 华锋 刘乐锋 杜为

    【关键词】 自然杀伤(NK)细胞；抗肿瘤机制；NK细胞受体；NK细胞过继免疫疗法；免疫检查点抑制剂；NK细胞衔接器

    中图分类号：R73；R730.5? 文献标志码：A? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.04.014

    NK细胞起源于造血干细胞，依赖骨髓或胸腺微环境分化、发育成熟，是参与固有免疫应答的主要效应细胞，在杀伤肿瘤细胞时无需预先致敏，不依赖抗体与补体结合且不受主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)限制性。NK细胞通过与活化受体和抑制受体的结合调控正向和负向信号平衡，活化的NK细胞分泌T-bet、 EOMES(Eomesodermin)、IgG低亲和力Fcγ Ⅲ受体(CD16)、细胞因子、颗粒酶和穿孔素等介导肿瘤细胞凋亡，发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和免疫调节作用。本文概述NK细胞抗肿瘤机制、方法和NK细胞免疫治疗的最新进展及趋势，旨为肿瘤患者的临床治疗提供思路和方法。

    1 NK细胞杀伤靶细胞机制

    NK细胞无需致敏直接溶解肿瘤细胞，通过不同机制介导，主要有以下几个方面。(1)穿孔素/颗粒酶途径：NK细胞释放颗粒酶和穿孔素，穿孔素直接在靶细胞膜上形成跨膜通道，增加细胞膜通透性，引起靶细胞裂解[1]，是清除突变肿瘤细胞的一个重要途径。(2)死亡配体途径：NK细胞通常表达3种死亡配体：Fas配体(FasL)、TNF配体和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)，通过与肿瘤细胞表面相应死亡受体结合引起细胞凋亡[2]。(3)细胞因子途径：NK细胞能分泌多种细胞因子，如干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-2(IL-2)等。IFN-γ能抑制肿瘤细胞增殖，阻断肿瘤血管形成及上调细胞MHC分子表达而刺激抗原提呈等；TNF-α活化靶细胞核酸内切酶，降解DNA，引起程序性细胞死亡；IL-2刺激NK细胞增殖，增强其杀伤活性[3]。(4)ADCC途径：NK细胞表达的CD16与靶细胞的IgG Fc段结合，通过信号传导使其活化，进而杀伤靶细胞[4]。IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞的ADCC作用，而后表达Fas通过死亡配体机制诱导细胞凋亡。

    2 NK细胞受体与功能

    NK细胞在抗肿瘤以及免疫监视中发挥至关重要的作用。NK细胞固有免疫应答的启动是由其表面抑制受体和活化受体的相互协调与平衡所调控 ......