张定,孙悦,卢圻 ,吴雪铭

    (1.右江民族医学院附属医院病理科,广西百色 533000;2.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000)

    肝癌是世界上第六大常见恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的第三大原因,2020年全球新增病例约906 000例,死亡83万例。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最常见的一种类型,占所有肝癌病例的75%～85%[1]。由于HCC缺乏早期筛查手段,大多数HCC病例确诊时已是晚期,同时因为肝癌高复发率及耐药等问题,即使患者接受正规治疗,整体预后依旧很差。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是肿瘤细胞生存的细胞环境,由多种细胞成分和非细胞成分构成,与肿瘤细胞的生长、增殖、免疫逃逸和耐药有关。肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)是肿瘤中的一个小亚群,具有自我更新和无限增殖的特点。既往研究表明CSCs具有高度的致瘤性、转移性、耐药性,与肿瘤复发密切相关,而这些与肝癌TME对肝癌干细胞(liver cancer stem cells,LCSCs)的特殊调节方式密不可分。近年随着研究技术的进步,研究人员又发现了一些新的分子机制。因HCC是肝癌中最常见的类型,故本文将以HCC为代表总结近年来肝癌TME对LCSCs作用的研究进展,以期为肝癌治疗提供新思路。

    1 肝癌干细胞

    CSCs首次在急性髓系白血病中发现,随后在实体性肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝癌等中均证实了其存在。2006年美国癌症研究协会(AACR)明确提出了CSCs的定义,认为CSCs是肿瘤组织内一群具有自我更新能力并能影响肿瘤细胞形成多种异质谱系的细胞群,其具有高度的致瘤性和侵袭性,能够驱动肿瘤的生长、转移和复发[2]。虽然距CSCs定义的提出已有十余年,但CSCs的鉴定与筛选至今仍是一大难题。目前筛选CSCs的方法主要利用CSCs表面的特殊标志物,应用荧光活化细胞或磁性活化细胞分选技术进行筛选,但这些方法自身都存在着一定局限性。对于LCSCs而言,目前比较成熟的标志物有EpCAM、CD133、CD90、CD44、CD24、CD13以及OV6等[3]。此外,关于LCSCs的起源目前也存在着多种看法,有学者认为LCSCs可能由成熟的肝细胞/胆管细胞通过突变及去分化过程转化而来[4],也有学者认为LCSCs是正常肝干细胞成熟受阻后异常分化的结果[5],但近年有研究表明肝细胞谱系内任何阶段的细胞都具有成为LCSCs的潜力[6] ......