方子文,陈玉珍,蒙兰青

    (1.右江民族医学院附属医院神经内科,广西百色 533000;2.右江民族医学院研究生学院,广西百色 533000)

    随着研究的不断深入,人们发现了坏死性凋亡这种特殊的细胞死亡方式,受体相互作用蛋白激酶1(receptor interacting protein kinase 1,RIPK1)和RIPK3是介导坏死性凋亡最为关键的细胞内信号因子,当死亡受体与配体结合时,形成RIPK1/RIPK3/混合谱系激酶域样蛋白(mixedlineage kinase domain-like protein,MLKL)复合物介导细胞发生坏死性凋亡,导致炎症反应的产生。多项研究表明坏死性凋亡参与脑卒中、心肌再灌注损伤、肿瘤、免疫炎症等病理机制的发生发展,近年来备受关注。本文就RIPK1和RIPK3介导坏死性凋亡在脑梗死中的研究进展进行阐述,分析RIPK1和RIPK3介导坏死性凋亡的分子通路机制是否有可能为脑缺血损伤提供可靠的治疗靶点。

    脑梗死是导致死亡和残疾的主要原因,是严重威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。脑供血中断后发生的细胞死亡主要分为两类:坏死和凋亡[1]。坏死被定义为一种细胞溶解形式的死亡,其特征是质膜完整性的快速丧失和促炎细胞内容物的释放,是一种被动且不可调控的细胞死亡。与细胞坏死相反,细胞凋亡是一种caspase介导的细胞死亡形式,表现为细胞缩小、核固缩、碎裂,避免了质膜破裂免疫炎症的产生,是受基因自主调控的细胞死亡。与细胞坏死不同,RIPK1和RIPK3介导的坏死性凋亡是一种由众多细胞因子参与且受到高度调控的细胞死亡方式,其主要核心机制为:当caspase被抑制时,RIPK1和RIPK3磷酸化激活下游的MLKL,最终形成坏死小体引发细胞死亡[2]。这需要在特定的条件下刺激产生,如炎症介质TNFα、IFNγ、内毒素和FasL等,通过TNFR1、TNFR2、IFNR、TLR3/4和Fas/TRAILR等信号通路均可启动导致坏死性凋亡的信号级联反应[3],其中TNF的促炎作用最强,且TNF是神经系统疾病中研究最广的神经炎症因子之一,因此将以TNF/TNFR1为例来阐明坏死性凋亡信号通路。

    1 TNF/TNFR1启动的坏死性凋亡 ......