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破译人类基因组 征服癌症现曙光(1)
http://www.100md.com 2001年10月1日 《祝您健康》 2001年第10期
     2001年2月12日,人类基因组科学家宣布,正式完成1人类基因组图谱。这一正式版图谱是对去年的人类基因组草图的修正,其间新的认识是,人类的基因只有约3.5万个,大大少于原来估计的10万个。

    人类基因组正版图的完成预示着人类可以从基因的本质上探讨并征服人类的许多顽症,如癌症、艾滋病、糖尿病等。在基因组之后展开的一系列研究可能为人们了解癌症的发生、发展提供有利的条件,并能找到行之有效的诊断和治疗癌症的方法。

    目前,要征服癌症有这样几个步骤:首先应从已经完成的人类基因组的3.5万个基因中找到致癌的基因,并弄清它们在什么情况下和什么时间变化和致癌。第二,认识癌症这个敌人是怎样对人体发起进攻的,有哪些帮凶和条件,它们是如何相互作用而致癌的。因为,对敌人了解得越多,就越能认清它的弱点,也就能找到有效摧毁它们的武器。第三,选择最有效的武器,这种药物武器既要求不伤害健康细胞和组织,又能有效地识别和消灭癌症。

, http://www.100md.com     从人类基因组到癌症基因组

    正如所有的敌人一样,癌症十分善于伪装自己,总是把自己混同于一般的正常细胞,这样,你就难以识别它,也就不能有效地消灭它。甚至有时在对它进行攻击时,还会伤及无辜的自己人。

    然而,所有的癌症都是从基因突变开始发生的,所以了解癌症基因(即功能基因)是征服癌症的第一步。每个人都从父母那里继承了DNA,但又由后天环境触动了基因突变。这种触动主要是后天生活的日积月累。人的一生都在受到辐射、化学物质和病毒的侵袭,这些因素便是导致DNA突变的诱因。

    目前对癌症的认识只是根据癌症发生的部位来命名,比如乳腺癌、前列腺癌等,但实际上每种癌症都是惟一的和特殊的。每种癌症都有独特的基因,这既影响到癌症如何发展。也决定着癌症是否对治疗产生耐受性。

    鉴别癌症基因是艰苦而费时的工作。一般的办法是确定基因组上的片断,看看癌症家族成员染色体上的哪个区域显示了同一类型的遗传特点,或在显微镜下查看染色体上的结构变化。所以研究人员要研究成千上万的基因,以确定哪一种是致病基因。
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    许多导致癌症的突变仅涉及非常微妙的DNA变化。例如,现在已知的导致癌症的ras基因,其遗传密码只是在单独的DNA碱基上才发生改变。用检查DNA的大量缺失和检查重组DNA的方法是查不出DNA中的异常的。因此,现在只能用基因组序列的方法来检查癌症基因。英国人类基因组计划桑格中心就是用这种方法来检测癌症基因的,它与人类基因组测序极其相似,所以叫做癌症基因组计划。

    具体的做法是,先确定正常的基因组序列(现在由于人类基因组图谱的完成已经能做到了),再把癌细胞的DNA与正常细胞的DNA序列相比较,以查出两者的不同点。这些不同点就可能是导致癌症的基因。由于人类基因组非常庞大,因而查出所有癌症的基因组也是非常艰巨的任务。桑格中心的研究人员正在尽可能地收集和查出所有癌症的基因组。第一步是确定所有变异的基因,第二步是查明所有这些变异的每一个基因在癌症发病中起什么作用,有多么重要。

    基因芯片作用大

    研究人员发现,人体的细胞是相当强壮的,一个缺陷基因并不足以引起癌症。只有许多基因突变后,细胞的控制机制才发生变化,引起细胞疯长,产生癌症。要研究、认识这么多突变的基因,实在是太困难了。不过现在生物技术与信息技术结合产生的一种产品DNA芯片可使研究人员一次就能测定成千上万个基因的活性,也就可以找到多个癌症基因。
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    每个基因芯片大约有邮票大小,其上面的每一格有20000个不同的基因。研究人员主要是用基因芯片来比较正常细胞基因活性的类型与癌细胞基因活性的类型。通过比较基因活性类型,就可以知道癌症的生存和行为方式以及它们对药物治疗的反应。例如,美国国立癌症研究所的研究人员使用携带有18000个基因片断的“淋巴芯片”来研究侵害淋巴系统和血液系统B细胞淋巴细胞瘤。即使肿瘤在显微镜下看起来是一样的,但用这种方法能将肿瘤划分为两种不同的等级,而这种区分对癌症治疗至关重要。研究表明,化疗对第一类癌症非常有效,而对另一类则不起作用或很少起作用。因此,美国国立癌症研究中心的研究人员正在进行一项淋巴瘤/白血病计划。大量地检查成千上万的B细胞淋巴瘤病人,看看对癌症等级划分的做法是否有利于癌症治疗。

    此外,英国伦敦医学研究委员会临床科学中心的研究人员正在用基因芯片研究,为什么某些癌症对药物有耐药性,而另一些癌症却没有。研究人员已经知道了癌症对化疗有耐受力的蛋白质分子,但是他们还不知道为什么在一些癌症病人中这些耐受化疗的蛋白分子有高浓度的表达,但在另一些相似的癌症中却没有。所以,在化疗之前检查癌症是否具有耐药性可以对病人使用直接有效的药物,以节约时间挽救生命。这样做的终极目标是设计出能阻止癌症耐药性的药物。
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    癌症基因十分复杂

    癌症对生命最大的威胁是转移,这也与基因有关。美国波士顿的研究人员比较了人和老鼠已经转移的黑素瘤细胞的基因活性,发现在肿瘤转移处的所有肿瘤细胞中,有三种基因活性最高。他们把其中一种基因(rhoC)放入一种并未受到转移侵害的细胞系中,结果发现这个细胞系很快就受到高度的侵害。同时,如果抑制癌症入侵细胞中rhoC基因的活性,又可以阻止这种癌细胞的转移现象。这说明,可以设计一种针对基因的药物来控制癌症的转移。

    女性乳癌有家族遗传的特点,但是基因的遗传确是非常复杂的,其中已确认的致癌基因是BRCAI。继承了这种基因的女性,其乳癌的发病率极高。但是,研究人员认为除了这种基因自身的作用外,还得查看它是怎样影响其他基因和其他基因是怎样影响它、并让它发挥作用的。目前,研究人员正在用基因芯片检查BRCAI对其他基因的影响。研究人员设计了一种能使BRCAI基因开合、关闭的细胞系,目的是弄清在癌症的不同阶段关闭这个基因时,能否阻止癌症的进展和恶化。 此外,研究人员也在设计其他的实验室方法,以助于了解癌细胞所玩耍的诡计。在美国圣迭戈的基因组学研究所,研究人员正在对老鼠做着这样的实验。研究人员对成千上万的不同老鼠做随机的DNA突变检查,以观察哪一种突变会引起与人相似的疾病。如果这个工作与塞莱拉公司的老鼠基因组图谱结合起来,将能有效地确定引起人患癌的基因。 在圣迭戈的另一个生物技术公司,研究人员正在用一系列有机物,包括线虫、金鱼和果蝇来研究癌症。从不同的生物收集来的基因组序列可以帮助人们了解不同物种之间的联系。因为。尽管各种生物的进化已有千万年的时间鸿沟,但是通过生物化学可以慢慢了解不同生物之间的联系,并进而找到癌症和其他疾病的病因。所以有些研究人员开玩笑说,人类可能指望用小昆虫来消灭癌症。这个玩笑看起来是荒唐的,但是有其深刻的道理,因为自然在创造生物方面是一遍又一遍地使用相似, http://www.100md.com
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