他汀类药物的多效性(1)
【摘要】 他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂。其具有药理作用主要包括：抗炎、改善血管内皮舒张功能、抗氧化、稳定动脉粥样硬化斑块等；用于临床是因为有降低胆固醇、治疗心脑血管疾病等作用；然而随着临床实践及科学研究的不断深入,发现他汀类药物还具有治疗糖尿病肾病、治疗阿尔茨海默症、抗肿瘤作用、神经保护作用、免疫系统保护作用、减少脓毒血症的发生率等临床新热点作用。本文从药理作用、临床应用，研究新热点作用简述他汀类药物的多效性。
【关键字】 他汀类药物；多效性
【中国分类号】 R972【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511(2012)02-0053-02
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
他汀类药物始以降胆固醇药物问世。1994年4S(Scan-dinavian Simvastatin Surviaval Study)报告首次证明服用他汀类药物可以减少心血管事件危险,降低冠心病死亡率,并能够减少总死亡率和中风的风险。随后心血管疾病一级预防的WOSCOPS(普伐他汀对男性高胆固醇血症预防冠心病)研究和AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀预防冠心病)研究、二级预防的CARE(普伐他汀用于急性心肌梗死后)研究和LIPID(普伐他汀对缺血性心脏病长期干预)研究一致显示,他汀类药物显著降低血胆固醇水平,明显减少致死性和非致死性冠心病事件,减少心血管死亡,具有明显的心血管保护作用,而不增加肿瘤的发病率及病死率。这一发现,确立了他汀类在心血管疾病防治中的地位,他汀类药物得以在心血管疾病防治中广泛应用。他汀类药物的临床应用,使动脉硬化斑块逆转成为可能,获得了明显改善心血管疾病预后的巨大成效,被业内认为堪比发现青霉素的成就,因此被誉为"他汀革命"。
本文在查阅整理并总结大量他汀类药物相关的国内外文献的基础上，从他汀类药物多效性的药理作用、临床应用及其热点研究等方面做一综述。
1.他汀类药物的药理作用
1.1抗炎特性:炎症介导了动脉粥样硬化( atherosclerosis, As)起始、进展以及最终的血栓并发症的全过程。炎症是动脉粥样硬化始动和发展的重要因素之一[1],炎症也是诸多疾病病理变化的本质,炎性反应是疾病发生发展的重要机制。在感染性疾病动物模型和临床研究中,人们发现多种他汀类药物治疗能够延长脓毒血症小鼠存活时间[2],降低菌血症患者的死亡率。而对比同等严重程度的多脏器功能衰竭患者,他汀类药物治疗明显降低死亡率[3]。此外,他汀类药物临床应用于多种自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、顽固性类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮等治疗均有获益已屡有报告。CARE试验显示,普伐他汀可减轻炎症反应,且不依赖于降低胆固醇的效果。AFCAPS/TexCAPS试验显示,在无急性冠状动脉事件的患者中,他汀类药物也可降低hs-CRP水平。MIRACL试验显示，应用阿托伐他汀16周,急性冠脉综合征(ACS)患者的CRP降低34%。因此, 以上研究显示,他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应 [4]。
1.2改善内皮舒张功能：内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。高醇血症损害内皮功能,内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一, 甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。内皮功能受损的一个重要特征就是内皮细胞源性NO的合成、释放和激活明显受损。内皮源性NO介导血管舒张,抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖,并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。超氧化物阴离子灭活NO限制了NO的生物利用度,并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。急性清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能,这显示他汀类药物恢复内皮细胞功能部分是降低血浆胆固醇水平所致。然而,内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生,这显示内皮功能的改善还存在其他机制。他汀类药物通过刺激和上调内皮源性NO合成酶(eNOS)或降低氧化应激而增加NO的生物利用度。他汀类药物也可增加t-PA的表达,抑制ET-1的表达。因此,他汀类药物在存在动脉粥样硬化危险因素时,可产生许多有益的内皮细胞作用,并减轻内皮功能受损[5]。基础研究发现,他汀治疗除了通过增加NO合成改善内皮细胞功能外,还可通过减少ET-1的合成来改善内皮功能[6],其机制是通过抑制ET-1前质mRNA的表达而显著减少血浆中的ET-1浓度。
1.3抗氧化作用：他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用,在此病理过程中活性氧(SOD)起着重要的作用,SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力,可通过直接和间接方式介导细胞凋亡,刺激心肌细胞生长,使成纤维细胞出现明显的增殖现象。有研究显示,阿托伐他汀可降低血清及心肌组织SOD活力,从而改善心肌梗死后的左室重构；在原发性高血压大鼠模型中，阿托伐他汀明显增加抗氧化分子水平[7]；普伐他汀预防动脉粥样硬化的抗氧化机制之一可能是通过减少诱导型一氧化氮合酶致32NT 减少来实现的。另有研究表明他汀类药物可能通过磷脂酰肌醇 3-激酶/Akt(PI3K/Akt)途径和内皮一氧化氮合酶(eNOS)信号途径可增强 EPCs 抗氧化、抗衰老、促增殖与迁移能力[8]。
1.4稳定动脉粥样硬化斑块：斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质,这些物质通过纤维帽与血流相隔。纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽,其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。斑块基质降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。通过激活巨噬细胞分泌蛋白溶酶,如基质金属蛋白酶(MMPs),可使纤维帽变薄。纤维帽变薄将导致斑块失去稳定性,发生破裂,进而形成血栓,最终发生急性冠状动脉综合征。
他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。然而,非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。因此,他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的[9]。
2.他汀类药物的临床作用
2.1降低胆固醇:近年来他汀类药物具有迅速降低异常高的总胆固醇(TC)22%- 42%、降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL- C) 27%- 55%、降低甘油三酯(TG)10%-35%、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)4%-8%的疗效。, http://www.100md.com(刘丽波 梁蓝月)
【关键字】 他汀类药物；多效性
【中国分类号】 R972【文献标识码】 B【文章编号】 1044-5511(2012)02-0053-02
他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。
他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西伐他汀、罗伐他汀、pitavastatin)是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。
他汀类药物始以降胆固醇药物问世。1994年4S(Scan-dinavian Simvastatin Surviaval Study)报告首次证明服用他汀类药物可以减少心血管事件危险,降低冠心病死亡率,并能够减少总死亡率和中风的风险。随后心血管疾病一级预防的WOSCOPS(普伐他汀对男性高胆固醇血症预防冠心病)研究和AFCAPS/TexCAPS(洛伐他汀预防冠心病)研究、二级预防的CARE(普伐他汀用于急性心肌梗死后)研究和LIPID(普伐他汀对缺血性心脏病长期干预)研究一致显示,他汀类药物显著降低血胆固醇水平,明显减少致死性和非致死性冠心病事件,减少心血管死亡,具有明显的心血管保护作用,而不增加肿瘤的发病率及病死率。这一发现,确立了他汀类在心血管疾病防治中的地位,他汀类药物得以在心血管疾病防治中广泛应用。他汀类药物的临床应用,使动脉硬化斑块逆转成为可能,获得了明显改善心血管疾病预后的巨大成效,被业内认为堪比发现青霉素的成就,因此被誉为"他汀革命"。
本文在查阅整理并总结大量他汀类药物相关的国内外文献的基础上，从他汀类药物多效性的药理作用、临床应用及其热点研究等方面做一综述。
1.他汀类药物的药理作用
1.1抗炎特性:炎症介导了动脉粥样硬化( atherosclerosis, As)起始、进展以及最终的血栓并发症的全过程。炎症是动脉粥样硬化始动和发展的重要因素之一[1],炎症也是诸多疾病病理变化的本质,炎性反应是疾病发生发展的重要机制。在感染性疾病动物模型和临床研究中,人们发现多种他汀类药物治疗能够延长脓毒血症小鼠存活时间[2],降低菌血症患者的死亡率。而对比同等严重程度的多脏器功能衰竭患者,他汀类药物治疗明显降低死亡率[3]。此外,他汀类药物临床应用于多种自身免疫性疾病如桥本甲状腺炎、顽固性类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮等治疗均有获益已屡有报告。CARE试验显示,普伐他汀可减轻炎症反应,且不依赖于降低胆固醇的效果。AFCAPS/TexCAPS试验显示,在无急性冠状动脉事件的患者中,他汀类药物也可降低hs-CRP水平。MIRACL试验显示，应用阿托伐他汀16周,急性冠脉综合征(ACS)患者的CRP降低34%。因此, 以上研究显示,他汀类药物可有效减轻全身性和血管的炎症反应 [4]。
1.2改善内皮舒张功能：内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。高醇血症损害内皮功能,内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一, 甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。内皮功能受损的一个重要特征就是内皮细胞源性NO的合成、释放和激活明显受损。内皮源性NO介导血管舒张,抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖,并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。超氧化物阴离子灭活NO限制了NO的生物利用度,并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。急性清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能,这显示他汀类药物恢复内皮细胞功能部分是降低血浆胆固醇水平所致。然而,内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生,这显示内皮功能的改善还存在其他机制。他汀类药物通过刺激和上调内皮源性NO合成酶(eNOS)或降低氧化应激而增加NO的生物利用度。他汀类药物也可增加t-PA的表达,抑制ET-1的表达。因此,他汀类药物在存在动脉粥样硬化危险因素时,可产生许多有益的内皮细胞作用,并减轻内皮功能受损[5]。基础研究发现,他汀治疗除了通过增加NO合成改善内皮细胞功能外,还可通过减少ET-1的合成来改善内皮功能[6],其机制是通过抑制ET-1前质mRNA的表达而显著减少血浆中的ET-1浓度。
1.3抗氧化作用：他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用,在此病理过程中活性氧(SOD)起着重要的作用,SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力,可通过直接和间接方式介导细胞凋亡,刺激心肌细胞生长,使成纤维细胞出现明显的增殖现象。有研究显示,阿托伐他汀可降低血清及心肌组织SOD活力,从而改善心肌梗死后的左室重构；在原发性高血压大鼠模型中，阿托伐他汀明显增加抗氧化分子水平[7]；普伐他汀预防动脉粥样硬化的抗氧化机制之一可能是通过减少诱导型一氧化氮合酶致32NT 减少来实现的。另有研究表明他汀类药物可能通过磷脂酰肌醇 3-激酶/Akt(PI3K/Akt)途径和内皮一氧化氮合酶(eNOS)信号途径可增强 EPCs 抗氧化、抗衰老、促增殖与迁移能力[8]。
1.4稳定动脉粥样硬化斑块：斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质,这些物质通过纤维帽与血流相隔。纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽,其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。斑块基质降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。通过激活巨噬细胞分泌蛋白溶酶,如基质金属蛋白酶(MMPs),可使纤维帽变薄。纤维帽变薄将导致斑块失去稳定性,发生破裂,进而形成血栓,最终发生急性冠状动脉综合征。
他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。然而,非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。因此,他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成而综合实现的[9]。
2.他汀类药物的临床作用
2.1降低胆固醇:近年来他汀类药物具有迅速降低异常高的总胆固醇(TC)22%- 42%、降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL- C) 27%- 55%、降低甘油三酯(TG)10%-35%、升高高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)4%-8%的疗效。, http://www.100md.com(刘丽波 梁蓝月)