凌 欢 周云峰

    乳腺癌是目前女性最常见的恶性肿瘤之一。我国女性乳腺癌发病率逐年升高，根据最新的国家癌症数据统计，每年新发患者近28万，是中国女性发病率最高的恶性肿瘤[1，2]。DNA损伤应答特定基因的遗传性或获得性突变使乳腺癌细胞对特定的DNA损伤应答抑制剂敏感，例如乳腺癌易感基因1/2(Breast cancer susceptibility genes 1/2，BRCA1/2)突变的细胞对poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)抑制剂敏感[3]。共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(Ataxia telangiectasia mutated，and Rad3 related kinase，ATR)是损伤应答的重要元件，当细胞内出现DNA复制压力或DNA损伤时，ATR与其配体ATRIP结合被招募到RPA-单链 DNA(single-stranded DNA，ssDNA)上形成ATR-ATRIP复合物，并发生自磷酸化；随后 RHINO、Rad17、9-1-1复合物以及 TopBP1，被募集到dsDNA-ssDNA接合处结合ATR自磷酸化位点而激活ATR-ATRIP。随后激活chk1、FANCI、WRN等信号转导通路阻滞细胞周期进程、稳定复制叉并促进DNA的损伤修复[4]。肿瘤细胞较正常细胞更依赖ATR分子调控基因组的损伤修复而促进细胞存活，它对ATR抑制剂的抑制作用更敏感[5]。因此，ATR抑制剂可能为乳腺癌中继PARP抑制剂的另一抑制修复的理想药物。

    VE-822是ATR抑制剂VE-821的高选择性和有效的衍生物，体内外研究表明，它可通过抑制Chk1 Ser345的磷酸化而引起细胞周期阻滞和DNA损伤增加[6]。还有研究表明，VE-822通过干扰复制叉的起始和阻碍其延伸而增强三阴性乳腺癌对拓扑异构酶I的敏感性 ......