檀春玲 王 桦 张艳芳

    阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床表现为记忆、学习、定向、语言、理解和判断等能力减退，是老年痴呆最为常见的类型，65岁以前发病者，称早老性痴呆，65岁以后发病者称老年性痴呆。AD发病率随年龄增加而增加，随着人口老龄化发展，全球神经退行性疾病人数增加，中国2010年痴呆症总人数为9190万，AD为5690万，主要集中在60岁以上老年人[1]，预计中国老年期痴呆患病人数在未来仍继续增长，2030年老年期痴呆患病人数为2010年的2.8倍，85岁以上老年人痴呆的患病人数将达607万[2]。AD患者随病情进展，症状逐渐加重，最终失去生活能力，给家庭、社会带来沉重的负担。然而，目前尚不能对阿尔茨海默病进行有效的对因或对症治疗。因此，在社会老龄化发展的背景下，早期诊断及预防AD具有重要意义。

    虽然病理诊断为AD的金标准，但随着生物技术的不断发展，诊断标准已发展为临床症状、影像学、生物标志物等综合诊断。目前认为，AD患者从开始有病理改变到出现临床症状是一个连续变化的过程，病理生理改变在临床症状出现的前15～20年就已经开始。2011年美国国家老化研究所和AD协会推荐了新的AD诊断标准，将AD分为临床前阶段、轻度认知障碍阶段(mild cognitive impairment，MCI)和痴呆阶段。临床前阶段是指没有临床表现或临床症状极其轻微但已出现神经病理改变，MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准。多年来，研究者为了更好地揭示神经变性的机制以及帮助AD的早期诊断，已经进行了大量的探索和试验，寻找可靠的生物标志物可以帮助AD的临床前诊断，为早期预防和治疗提供重要依据。目前对于AD早期诊断的生物标志物研究主要集中在AD的病理改变，包括脑β-淀粉样蛋白(amyloidβ，Aβ)沉积和神经原纤维缠结，涉及脑脊液、血液、唾液等生物标本检测及眼底、神经系统影像学等辅助检查。本文将AD近年的生物标志物研究概况做如下笔谈。

    1 脑脊液中的生物标志物

    脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)和脑组织直接接触，可相对敏感的地反映脑组织的病理改变。目前已经广泛研究的脑脊液标志物为Aβ和tau蛋白，Aβ由β淀粉样前体蛋白经酶水解成多肽，最多见的亚型为Aβ42与Aβ40，Aβ42有较强的神经毒性，在神经细胞外异常沉积形成Aβ斑块，是AD的典型病理表现。tau蛋白为构成神经细胞骨架微管的相关蛋白 ......