郑小丽，汪佳琪，余露山，曾 苏*

    1.中国医学科学院肿瘤医院深圳医院(广东深圳 518116)

    2.浙江大学药物代谢和药物分析研究所(杭州 310058)

    3.浙江省抗肿瘤药物临床前研究重点实验室(杭州 310058)

    耐药性在细菌对某些抗生素产生抗性时首次被提出，是指疾病对药物治疗出现耐受的一种常见现象。耐药性是癌症治疗的最大障碍之一，包含原发性耐药和继发性耐药，两者的区别是前者未接触药物就已存在，后者是接触药物后才产生的。虽然许多类型的肿瘤最初对化疗敏感，但随着时间的推移，可能会出现对一种药物的耐药的同时，对其他结构和作用机制完全不同的药物也产生耐药，这种现象称为多药耐药(Multidrug resistance，MDR)，是造成肿瘤化疗失败的主要原因。近年来表观遗传改变逐渐用于癌症检测、诊断和预后的特异性标志物和主要候选物，并提出了肿瘤表观遗传组学，表观遗传修饰可以诱导肿瘤细胞产生药物抗性，使其不被常规癌症疗法杀死，而逆转该异常修饰可以为治疗耐药性肿瘤提供新的治疗策略。现就药物代谢酶和转运体表观遗传修饰与肿瘤耐药的研究进展作一综述[1-2]。

    1 表观遗传调控

    1.1 DNA甲基化

    DNA甲基化是研究最深入的表观遗传调控机制，通常与靶基因的表达丢失相关。哺乳动物基因组上大部分CpG二核苷酸丢失，仅有3%-5%成簇形成CGI，该区域DNA甲基化形成5-甲基胞嘧啶(5mC)[3]。DNA甲基化抑制转录的途径为直接干扰转录因子结合到基因启动子上的特定位点[4]或者直接与特异性转录阻抑物结合[5]。

    体内DNA甲基化是个可逆动态的过程，包括主动去甲基化和被动去甲基化。主动去甲基化酶包括TET、AID/APOBEC、TDG/SMUG1[6]，其中TET蛋白可以将5mC代谢成5-羟甲基化胞嘧啶(5hmC)[7]，已经有研究结果表明TET2对于正常骨髓生成是重要的，TET2酶失活有利于髓样肿瘤的发生，提示检测骨髓恶性肿瘤患者的5hmC水平可能作为证明诊断和预后的工具[8]。被动去甲基化是由甲基化转移酶(DNMTs)的活性被抑制或浓度过低造成，DNMTs的抑制剂是最早开发的表观遗传药物，逆转肿瘤中异常的DNA甲基化，如已经被FDA和EMA批准用于治疗骨髓增生异常综合症的地西他滨和阿扎胞苷。

    1.2 组蛋白修饰

    染色质基本结构单位是核小体，由DNA和组蛋白组成。组蛋白的N端游离在核小体之外，富含各种化学修饰，如甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化等 ......